Participação da quimiocina CCL3 e seus receptores CCR1 e CCR5 e do receptor atípico ACKR2 na carcinogênese bucal
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
Quimiocinas e receptores de quimiocinas têm assumido relevância no contexto
da carcinogênese devido ao seu potencial de ativação de vias “pró-tumorigênicas”. A
expressão da quimiocina CCL3 e seus receptores (CCR1 e CCR5) foi demonstrada no
carcinoma de células escamosas de boca (CCEB), contudo, suas funções ainda não
foram definidas. Neste estudo, as funções do eixo CCL3/CCR1/CCR5 na carcinogênese
oral quimicamente induzida foram avaliadas em camundongos geneticamente
deficientes dessas moléculas. Avaliou-se também a participação do receptor atípico de
quimiocinas ACKR2 – um “sequestrador” de quimiocinas CC que atuaria reduzindo a
disponibilidade de CCL3 e outras quimiocinas no sítio tumoral. Foram também
realizados experimentos in vitro utilizando linhagens de CCEB para analisar possíveis
efeitos diretos de CCL3 nestas células. Os resultados mostraram que lesões de CCEB
quimicamente induzidas exibiram expressão aumentada de CCL3. Camundongos
deficientes para CCL3 (CCL3-/-) e CCR5 (CCR5-/-) tratados com o carcinógeno químico
4-Nitroquinolina-1-óxido (4NQO) apresentaram reduzida formação de tumores linguais
comparados aos selvagens (WT) e animais deficientes para CCR1 (CCR1-/-).
Consistentemente, a análise microscópica demonstrou atenuada atipia citomorfológica e
reduzida proliferação nas lesões de animais CCL3-/- e CCR5-/- tratados. Verificou-se que
lesões de animais CCL3-/- exibiram expressão reduzida dos fatores Epidermal growth
factor (EGF), Fibroblast growth factor-1 (FGF-1), Transforming growth factor-β1
(TGF-β1), Vascular endothelial growth factor-a (VEGFa) e VEGFb, as citocinas
Interleucina-6 (IL-6) e Tumor necrosis factor-α (TNF-α), moléculas de adesão
Integrina-4 (ITGA-4) e Vitronectina (VTN) e metaloproteinases de matriz MMP-1a,
MMP-2 e MMP-9. In vitro, CCL3 foi capaz de induzir a invasão e liberação de CCL5,IL-6, e MMP-2, MMP-8 e MMP-9 pelas células neoplásicas. O bloqueio de CCL3,
utilizando anticorpo anti-CCL3 reduziu a invasão das células neoplásicas.
Os animais deficientes do receptor ACKR2 (ACKR2-/-) tratados exibiram
similaridade na formação de tumores linguais, e em parâmetros microscópicos quando
comparados aos animais selvagens. Além disso, observou-se uma expressão aumentada
das quimiocinas CCL3, CCL4, CCL5, CCL12 e dos receptores CCR1, CCR2 e CCR5,
além de citocinas pró-inflamatórias, fatores angiogênicos, moléculas de adesão e
metaloproteinases de matriz nas lesões de ambos os grupos tratados em comparação aos
controles. Entretanto, expressão aumentada de CCL2, IL-6 e IL-17 foi verificada nas
lesões linguais dos animais AKCR2-/- em relação ao grupo WT.
Coletivamente, os dados sugerem a relevância do eixo CCL3/CCR5 na
carcinogênese oral, sendo que CCL3 é capaz de afetar diretamente as células tumorais e
o microambiente tumoral. O receptor ACKR2 não modificou o processo da
carcinogênese bucal. Estes resultados revelam potenciais efeitos protetores do bloqueio
de CCL3 no carcinoma de células escamosas de boca.
Abstract
Chemokines and chemokine receptors have assumed relevance in the context of
oral carcinogenesis due to its potential activation of “pro-tumorigenic” pathways. The
expression of CCL3 and its receptors (CCR1 and CCR5) have been demonstrated in
oral squamous cell carcinoma (OSCC), however, their roles were not defined yet. In this
study, the roles of CCL3/CCR1/CCR5 axis in chemically-induced oral carcinogenesis
were evaluated in genetically-deficient mice of these molecules. It was also evaluated
the roles of the atypical chemokine receptor ACKR2 – a scavenger CC chemokine
receptor that could reduce CCL3 and other chemokines availability at tumor sites. In
vitro experiments were also performed employing OSCC lineages to analyze possible
CCL3 direct effects in these cells. The results showed that chemically-induced OSCC
lesions exhibited increased expression of CCL3. Deficient mice for CCL3 (CCL3-/-) and
CCR5 (CCR5-/-) treated with the chemical carcinogen 4-Nitroquinoline-1-oxide
(4NQO) presented decreased tongue tumor formation when compared to wild type (WT)
and CCR1 (CCR1-/-) deficient mice. Consistently, microscopical analysis demonstred
attenuated cytomorphological atypia and reduced proliferation in lesions of CCL3-/- and
CCR5-/- treated mice. It was verified that CCL3-/- mice lesions exhibited reduced
expression of factors Epidermal growth factor (EGF), Fibroblast growth factor-1 (FGF
1), Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Vascular endothelial growth factor a
(VEGFa) and VEGFb, the adhesion molecules Integrin-4 (ITGA-4) and Vitronectin
(VTN) and matrix metalloproteinases (MMP-1a, MMP-2 and MMP-9). In vitro, CCL3
was able to induce invasiveness and release of CCL5, IL-6, and MMP’s 2, 8 and 9 by
neoplastic cells. Blockage of CCL3 using anti-CCL3 antibody reduced invasion of
neoplastic cells. Deficient mice for receptor ACKR2 (ACKR2-/-) treated exhibited similarity in
tongue tumor formation and in microscopical parameters when compared with wild type
mice. Moreover, it was observed increased expression of chemokines CCL3, CCL4,
CCL5, CCL12 and the receptors CCR1, CCR2 and CCR5, as well as pro-inflammatory
cytokines, angiogenic factors, adhesion molecules and matrix metalloproteinases in
lesions of both treated groups in comparison with controls. However, increased
expression of CCL2, IL-6 and IL-17 were observed in tongue lesions of ACKR2-/- in
relation to WT group.
Collectively, the data suggest the relevance of CCL3/CCR5 axis in oral
carcinogenesis once CCL3 is able to directly affect neoplastic cells and the tumor
microenvironment. The ACKR2 receptor did not modify the course of oral
carcinogenesis. These results reveal potential protective effects of CCL3 blockage in
OSCC.
Assunto
Fisiologia e Biofísica, Quimiocinas, Receptores CCR1, Quimiocina CCL3, Receptores CCR5
Palavras-chave
Quimiocinas, CCL3, CCR1, CCR5, ACKR2, CCEB
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