Extratos secos do rizoma de Kava-kava (Piper methysticum G. Forst) - avaliação da qualidade, toxicidade aguda, atividades biológicas e biodisponibilidade de kavaína
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
José Eduardo Gonçalves
Rachel Oliveira Castilho
Neila Márcia Silva Barcellos
Tércio Paschke Oppe
Rachel Oliveira Castilho
Neila Márcia Silva Barcellos
Tércio Paschke Oppe
Resumo
O extrato seco do rizoma da planta Piper methysticum G. Forst, popularmente conhecida
como Kava-kava, tem sido amplamente comercializado no Brasil devido a suas propriedades
ansiolíticas e sedativas. Embora o uso da planta in natura ou em fitoterápicos seja
amplamente difundido, não há uma monografia completa em compêndios oficiais, além de ser
escassa a literatura disponível relacionada a Kava-kava. No presente trabalho, foi
desenvolvido e validado um método analítico rápido e eficiente, utilizando cromatografia a
líquido de alta eficiência com detecção de arranjo de diodos, para quantificação simultânea
dos marcadores ativos da planta (kavalactonas: metisticina, dihidrometisticina, kavaína,
dihidrokavaína, yangonina e desmetoxiyangonina) presentes em amostras de extrato seco de
kava-kava provenientes de farmácias magistrais. O controle de qualidade dessas amostras
foi realizado por meio de avaliação visual, doseamento e perda por dessecação. A análise
quantitativa dos extratos demonstrou grande variabilidade nos teores individuais e totais das
kavalactonas entre as amostras. Os parâmetros farmacocinéticos da kavaína foram
determinados, após administração per os do padrão analítico e do extrato de Kava-kava em
camundongos, a partir de método bioanalítico utilizando cromatografia líquida acoplada a
espectrometria de massas sequencial, desenvolvido e validado para a quantificação deste
marcador em amostras de plasma. A partir dos parâmetros farmacocinéticos obtidos, a
biodisponibilidade relativa da kavaína isolada e presente no extrato foi determinada e a
ocorrência de sinergismo farmacocinético entre este marcador e os demais componentes do
extrato da planta foi demonstrada. A toxicidade aguda de extratos de Kava-kava foi avaliada
após administração per os em ratos, sendo possível classificar o extrato como de baixa
toxicidade aguda. A análise histológica dos rins e fígados dos animais tratados com o extrato
indicaram ausência de toxicidade aguda nesses órgãos. Em relação às demais atividades
biológicas avaliadas, não foi observada atividade antibacteriana em modelo in vitro para os
extratos. Alguns destes apresentaram atividade antifúngica contra Cryptococcus spp, no
entanto, os valores obtidos não foram suficientes para a continuidade dos testes em ensaios
in vivo. Visto que a kavaína não apresentou tal atividade, pressupõe-se que ela esteja
relacionada a outros compostos presente no extrato. A atividade antinociceptiva de diferentes
extratos de kava-kava e do padrão analítico da kavaína foi comprovada por meio de modelo
de calor induzido em camundongos, duas horas após a administração dos tratamentos por
via per os. Por meio do teste em haste girante, comprovou-se que o efeito antinociceptivo
observado não está relacionado a comprometimento da resposta motora dos animais após o
tratamento. Os resultados obtidos demonstram a importância de um controle de qualidade
efetivo para os extratos de Kava-kava, de maneira a assegurar sua eficácia terapêutica e
segurança durante o uso. Desse modo, o presente trabalho acrescenta informações
importantes à literatura científica a respeito da atividade, farmacocinética e composição dos
extratos de Kava-kava.
Abstract
The dry root extract of the plant Piper methysticum G. Forst, popularly known as Kava-kava,
has been widely marketed in Brazil due to its anxiolytic and sedative properties. Although the
plant consumption in natura or present in herbal medicines is widely diffused, there is no
complete monograph in official compendium and the available literature related to Kava-kava
is scarce. In the present work, a fast and efficient analytical method was developed and
validated, using high performance liquid chromatography with diode array detection, for the
simultaneous quantification of the plant’s active markers (kavalactones: methysticin,
dihydromethysticin, kavain, dihydrokavain, yangonin and desmethoxyyangonin) present in
Kava-kava extract samples from compounding pharmacies. The quality control of these
samples was performed through visual evaluation, assay and loss on drying. Quantitative
analysis of the extracts showed a high variability in the individual and total contents of
kavalactones between the samples. Kavain’s pharmacokinetic parameters were determined,
after per os administration of the standard and the extract in mice, through a bioanalytical
method, using liquid chromatography tandem mass spectrometry, developed and validated for
the quantification of this marker in plasma samples. Through the obtained pharmacokinetic
parameters, the relative bioavailabilty of kavain isolated and present in the extract was
determined and the occurrence of pharmacokinetic synergism between this marker and other
compounds present in the plant extract was demonstrated. Kava-kava extracts acute toxicity
was evaluated after per os administration in rats and the extract could be classified as low
acute toxicity. Kidney and liver histological analysis of animals treated with the extract indicated
absence of acute toxicity in these organs. Regarding other evaluated biological activities, no
antibacterial activity was observed for the extracts in in vitro models. Some of the extracts
presented antifungal activity against Cryptococcus spp, however, the values obtained were not
enough to continue the tests in in vivo models. Since kavain did not show such activity, it is
assumed that it might be related to other compounds present in the extract. Antinociceptive
activity of different Kava-kava extracts and kavain standard was confirmed through induced
heat model in mice, two hours after per os administration. Through rotarod test, it was proved
that the observed antinociceptive effect is not related to the impairment of the animal’s motor
response after the treatment. The obtained results demonstrate the importance of effective
quality control for Kava-kava extracts, to ensure its therapeutic efficacy and safety during use.
Thus, the present work adds important information to the scientific literature regarding the
activity, pharmacokinetics and composition of Kava-kava extract.
Assunto
Palavras-chave
Piper methysticum, Kava-kava, Kavalactonas, CLAE-DAD, CLAE-EM/EM, Farmacocinética, Toxicidade aguda, Atividade antinociceptiva, Atividade antimicrobiana