Ativação de caspase-1 durante a infecção por Plasmodium: avaliação dos componentes envolvidos e implicações na patogênese da Malária.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
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Fabíola Mara Ribeiro
Aristóbolo Mendes da Silva
Aristóbolo Mendes da Silva
Resumo
Anualmente a infecção por Plasmodium causa a morte de aproximadamente
800.000 indivíduos em todo mundo. Anos de estudos relacionados a patogênese
da malária culminaram para o seguinte consenso: a malária é uma doença
altamente inflamatória sendo as manifestações clínicas relacionadas com a
produção exagerada de mediadores pró-inflamatórios. Nesse trabalho foi
demonstrado a presença de dímeros de ASC em amostras de PBMCs, além da
caspase-1 ativa em monócitos de pacientes infectados por P.vivax, sendo esses
componentes constituintes dos inflamosomos, uma plataforma multiproteica de
grande potencial inflamatório. Além disso, foi observado a liberação de altos
níveis de IL-1β por PBMCs estimulados com LPS. Foi demonstrado também
que caspase-1 é ativada em macrófagos e em células dendríticas durante a
malária murina, sendo esse fenômeno dependente dos receptores citosólicos
NLRP3 e NLRP12. Normalmente a infecção causada por P.chabaudi, um
modelo de malária murina, é resolvida em quatro semanas. No entanto, quando
foi administrado baixas doses de LPS durante a fase aguda da doença, níveis
elevados de IL-1β e TNFα foram secretados culminando na morte do
hospedeiro. Parte dessa susceptibilidade está relacionada com alta produção de
IL-1β, um vez que animais IL-1R nocautes são parcialmente resistentes a esse
choque. Ademais, foi demonstrado que MyD88, ASC, IFN-γ e TNFR1
controlam esses eventos. Os resultados aqui descritos permitem concluir que a
plataforma conhecida como inflamosomo está montada e pronta para gerar altos
níveis de IL-1β durante a malária, se um indutor de pro-IL-1β, como por
exemplo agonistas de TLRs estiverem disponíveis.
Abstract
Malaria is a major cause of death worldwide infecting around half-billion people
annualy. Years of studies on malaria pathogenesis has funneled into consent:
malaria is a highly pro-inflammatory disease where clinical manifestations are
directly correlated with the induction of high levels of pro-inflammatory mediators.
Here we demonstrated a pre-formed ASC dimers and active caspase-1 in
monocytes from P.vivax infected patients. Furthermore was observed immediate
release of IL-1β by peripheral blood mononuclear cells stimulated with LPS.
Additionally we show a new feature of malaria pathogenesis with deleterious
consequences even for the non-lethal murine model, Plasmodium chabaudi. We
report that caspase 1 is persistently active in macrophages and dendritic cells
during acute murine malaria, being this phenomenon NLRP3 and NLRP12
inflammasome-dependent. Usually, P.chabaudi infection resolves at fourth week,
but challenging of acute infected mice with low doses of LPS resulted in alarming
levels of IL-1β and TNFα, culminating in septic shock-like sydrome and
ultimately death. Susceptibility of mice to low LPS doses was associated with a
high background of caspase 1 activation and release of IL-1β. We have shown
that MyD88, ASC, IFN-γ and TNFR1 signaling controls these events. Together,
our results show that the inflammasomes platform is fully assembled and ready
to generate high IL-1β levels if an inducer of pro-IL1β, such as TLR agonists, is
present during malaria infection.
Assunto
Caspase 1, Interleucina-1beta, Malária, Inflamassomos
Palavras-chave
Inflamosomo, Caspase-1, Interleucina 1 beta, Malária
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