Participação do relógio biológico no efeito do estradiol sobre o ganho de peso induzido pela ovariectomia
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
O balanço energético depende do funcionamento da maquinaria molecular do
relógio biológico de tal maneira que animais nocautes para genes de relógios são
obesos. A ovariectomia promove ganho de peso corporal em ratas, um efeito similar ao
observado em mulheres após o período da menopausa. Sabe-se que o tratamento de
reposição hormonal estrogênica é capaz de reverter este quadro. Diante disso,
levantamos a hipótese de que a função do estradiol em reverter o ganho de peso
induzido pela retirada dos ovários seja via sua ação sobre o relógio biológico.
Avaliamos, assim, o efeito da injeção com cipionato de estradiol (E2-injeção, 10
µg/0,2mL) ou do 17β-estradiol (E2, 180 µg/mL) em implantes feitos com tubos de
silastic s.c. sobre variação de peso corporal, variação do peso de tecido adiposo
branco e sobre os parâmetros do ritmo circadiano (amplitude do ritmo, padrão de
atividade locomotora e temperatura corporal) de ratas ovariectomizadas. Para registro
de atividade locomotora, foram inseridos na cavidade abdominal dos animais sensores
de telemetria. Além disso, investigamos a expressão dos genes de relógio (Per1,
Bmal1 e Reverb- α) no tecido adiposo branco retroperitoneal (TAR), uma vez que este
apresentou uma redução significativa de peso após ambos os tratamentos com
estradiol. Estes tratamentos também foram capazes de reduzir o ganho de peso
induzido pela ovariectomia. Injeções de cipionato de E2 aumentou expressão de Per1 e
Reverb-α e não alterou a expressão de Bmal1. Já a expressão de Bmal1 apresentou
variações temporais nos animais com implantes de 17β-E2, com níveis aumentados no
ZT0. O início da atividade locomotora foi antecipado após 7 e 11 dias de ovariectomia e
houve uma tendência a um atraso nesse horário após 21 de ovariectomia. O horário dofinal da atividade não foi alterado, bem como não foram observadas variações nos
horários de acrofase após os tratamentos com E2. No que se refere aos valores de
temperatura corporal, observou-se diferença estatística entre os animais intactos e os
animais ovariectomizados, sendo a temperatura maior nas ratas intactas durante a fase
clara. Já os animais tratados com injeções de cipionato de E2 apresentaram
temperatura interna maior que os tratados com injeções de óleo durante a fase escura.
O tratamento com implantes de 17β-E2 não alterou o perfil circadiano tão pouco os
valores de temperatura. A amplitude do ritmo de temperatura interna dos animais foi
reduzida após 7 dias de ovariectomia e ficou ainda maior que a de animais intactos
após 21 dias após a inserção de implantes com 17β-E2 ou óleo. Em conclusão, os
efeitos de redução no ganho de peso promovido pelo E2 podem ser resultantes da
ação deste hormônio sobre a sincronização do relógio biológico periférico presente no
tecido adiposo, uma vez que a expressão dos genes do relógio alterou-se após os
tratamentos. Além disso, o estradiol parece influenciar o relógio central, localizado no
núcleo supraquiasmático, uma vez que, levou a alterações no ritmo circadiano de
temperatura interna.
Abstract
Energy balance depends on the functioning of biological clock molecular
machinery in such a way that clock-genes-knockout mice are obese. In rats,
ovariectomy causes body weight gain, similar effect observed in post-menopausal
women. It is known that estrogenic hormonal replacement is capable of reverting this
condition. In light of this we hypothesize that estradiol´s role in reducing body weight
gain induced by ovariectomy could be via its action over biological clock. We evaluated
the effects of cypionate of estradiol injections (E2-injected, 10 µg/0,2mL) and the effects
of 17- β- estradiol (17β-E2-Pellet, 180 µg/mL) in sillastic pellets over body-weight
changes, white adipose tissue weight and circadian rhythms parameters (rhythm
amplitude, spontaneous locomotor activity and core temperature pattern) of
ovariectomized (OVX) rats.
For spontaneous locomotor activity and core temperature pattern recordings,
telemetry sensors were implanted into the animals' abdominal cavities. Besides, we
investigated clock genes expression (Per1, Bmal1 and Rev-erbα) in retroperitoneal
white adipose tissue (TAR) once this tissue showed a weight reduction after estradiol
treatment. Both estradiol treatments were able to reduce body weight gain induced by
ovariectomy. After E2-injected administration, Per1 mRNA expression was elevated.
Bmal1 expression temporally varied in 17β-E2-Pellet group, with higher levels at ZT0,
while E2-Injected animals did not show any difference in Bmal1 mRNA expression. E2
injected treatment also elevated Reverb-α expression. The onset of activity was
anticipated after 7 and 10 days of ovariectomy and there was a tendency for a delay in
this time after 21 days. Offset and acrophase were not altered after both E2 treatments(injection of cipionato de E2 or 17β-E2-Pellet). Concerning the core temperature, it was
observed a statistic difference among intact and OVX rats, the first group showing
higher core temperature values at light phase. E2-injected rats showed higher core
temperature than Oil-injected rats at dark phase. E2-Pellet and Oil-Pellet groups did not
differ statistically in core temperature, but apparently, E2-Pellet rats showed higher core
temperature values. The amplitude of core temperature rhythm was reduced after 7
days of ovariectomy and it was higher than the intact rats after 21 days of pellet
implantation. In conclusion, the effects of body weight gain reduction caused by E2
treatment can be a result of the action of this hormone over the biological clock
synchronization within white adipose tissue (peripheral clock) considering that clock
gene expression was altered in this tissue after E2 treatment. Furthermore, estradiol
seems to influence on central clock, in the suprachiasmatic nucleus of the
hypothalamus, because this hormone changed the circadian rhythm of core
temperature.
Assunto
Fisiologia - Teses, Ovariectomia - Teses, Estradiol - Teses, Ganho de peso, Ritmo circadiano
Palavras-chave
Ritmo circadiano, Estradiol, Ovariectomia, Ganho de peso, Tecido adiposo retroperitoneal
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