Efeito antinociceptivo da toxina TX3-3 isolada do veneno da aranha Phoneutria nigriventer em modelos animais de dor
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Autor(es)
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Joao Batista Teixeira da Rocha
Carlos Fernando de Mello
Adair Roberto Soares dos Santos
Michel Fleith Otuki
Carlos Fernando de Mello
Adair Roberto Soares dos Santos
Michel Fleith Otuki
Resumo
O veneno de animais peçonhentos representa uma fonte valiosa para a busca de novos tratamentos para a dor. O presente estudo se propôs a avaliar os efeitos antinociceptivo e motores adversos causados pela Tx3-3, uma toxina peptídica isolada do veneno da aranha Phoneutria nigriventer, que inibe canais de cálcio dependentes de voltagem (CCDV), com maior afinidade para os CCDV do tipo P/Q e R. Inicialmente, foi avaliado o efeito da Tx3-3 em teste de nocicepção aguda, evocada por estímulo térmico (o teste da retirada de cauda) e em modelos animais de dor crônica inflamatória (induzida pelo adjuvante completo de Freund CFA) e neuropática (pela ligação parcial do nervo ciático ou através da indução de neuropatia diabética por STZ). A seguir, foi avaliado o efeito da injeção intratecal de Tx3-3 na eficácia antinocieptiva da morfina em animais neuropáticos ou tolerantes a opióides. A injeção intratecal (i.t.) ou intracerebroventricular (i.c.v.) de Tx3-3 em camundongos causou efeito antinociceptivo fugaz (15 min de duração), sem promover alterações detectáveis em funções motoras. Em comparação, a -conotoxina MVIIC, uma toxina peptídica isolada do veneno do molusco marinho Conus magus, que inibe CCDV do tipo P/Q e N, causou prejuízo na atividade motora em doses muito próximas àquelas capazes de causar antinocicepção no teste da retirada da cauda. Quando testada nos modelos de dor neuropática, a Tx3-3 apresentou efeito antinociceptivo mais duradouro (até 2 h de duração). A administração i.t. de Tx3-3 (30 pmol/sítio) reduziu a alodínia mecânica produzida por ligação parcial do nervo ciático de camundongos assim como a alodínia mecânica causada pela neuropatia diabética em camundongos e ratos. Por outro lado, a toxina Tx3-3 não apresentou efeito antinociceptivo no modelo de dor inflamatória. A Tx3-3 não foi apenas eficaz no alívio da dor neuropática como também restabeleceu a eficácia antinociceptiva da morfina em camundongos neuropáticos e tolerantes a opióides. Os resultados aqui descritos apontam a Tx3-3 como uma toxina promissora para o tratamento da dor crônica refratária a opióides
Abstract
Venom peptides have produced exceptional lead compouds for drug development to treat pain. In the present study, we examined the antinociceptive and motor effects of Tx3-3, a peptide toxin isolated from Phoneutria nigriventer venom, which inhibit high voltage-dependent calcium channels (VDCC), preferentially P/Q and R-type VDCC. First, we tested the effects of Tx3-3 on nociceptive (tail-flick test), neuropathic (partial sciatic nerve ligation and STZ-induced diabetic neuropathy) and inflammatory (intraplantar Complete Freund's Adjuvant - CFA) animal models of pain. Additionally, we also tested the effect of Tx3-3 on morphine antinociception in opioid-tolerant and neuropathic mice. In the tail-flick test, both intrathecal (i.t.) and intracerebroventricular (i.c.v.) injection of Tx3-3 caused a short-lasting antinociceptive effect in mice, without impair motor functions, at least in doses that were 10-30 time higher than the effective dose. By comparison, -conotoxin MVIIC, a P/Q and N-type VDCC blocker derived from Conus magus venom, caused significant motor impairment at doses close to the efficacious dose in tail-flick test. Tx3-3 caused a long-lasting antinociceptive effect in neuropathic pain models. Intrathecal injection of Tx3-3 (30 pmol/site) decreased both mechanical allodynia produced by sciatic nerve injury in mice and STZ-induced allodynia in mice and rats. On the other hand, i.t. injection of Tx3-3 did not alter inflammatory pain. Furthermore, the i.t. injection of Tx3-3 before morphine challenge reestablished the morphine effectiveness in opioid-tolerant mice and allowed morphine antinociception in neuropathic mice. Taken together, our data show that Tx3-3 presentes good antinociceptive activity in neuropathic pain models and enables morphine-induced antinociception in opioid-tolerant and neuropathic hyperalgesic states. These findings suggest that Tx3-3 may be of interest in the management of pain states refractory to opioids.
Assunto
Imunologia
Palavras-chave
Dor neuropática, Tolerância a opióides, Antinocicepção, Canal de cálcio do tipo P/Q, Bloqueador iônico, Canal de cálcio do tipo R, Toxina peptídica