Design, síntese e caracterização de hidrogéis e nanocompósitos de carboximetil celulose com incorporação de nanopartículas de prata e fármaco doxorrubicina para potencial aplicação na regeneração epitelial antibacteriana e antitumoral frente à linhagem celular de melanoma humano : estudos in vitro de atividade antibacteriana e antitumoral frente à linhagem celular de melanoma humano
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Marivalda de Magalhães Pereira
Ana Carolina Diniz Matos
Edésia Martins Barros de Sousa
Amanda Soriano Araújo Bazerani
Talita Matins
Ana Carolina Diniz Matos
Edésia Martins Barros de Sousa
Amanda Soriano Araújo Bazerani
Talita Matins
Resumo
Neste trabalho foi realizado o design, a síntese e a caracterização de membranas de
hidrogéis híbridos à base de derivado de celulose funcionalizado com carboximetil
(CMC), com dois graus de substituição (DS = 0,77 e 1,22), reticulados quimicamente
pelo ácido cítrico (CA) e modificados, separadamente, com polietilenoglicol (PEG),
incorporados com nanopartículas de prata (AgNPs) e bioconjugado com droga
anticâncer, doxorrubicina (DOX).
Os resultados demonstraram que os hidrogéis produzidos à base de CMC apresentaram
comportamento superabsorvente com propriedades moduladas pelo grau de substituição
do polímero, pelo teor de ácido cítrico e pela adição do PEG, das AgNPs e da DOX. A
formação da estrutura reticulada ocorreu especialmente pela reação dos grupos
hidroxilas da CMC com o ácido cítrico e os hidrogéis de CMC, CMC-PEG e CMCAgNPs apresentaram comportamento não-citotóxico. A adição de PEG levou à uma
maior reticulação da rede polimérica na mesma direção do aumento da concentração do
reticulante ácido cítrico (CA) e afetou drasticamente as propriedades nanomecânicas do
material. Os híbridos de CMC-AgNPs apresentaram atividade antibacteriana eficaz
contra patógenos gram positivos (Staphylococcus aureus) e contra as cepas gramnegativas (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa). Nos estudos com
bioconjugados polímero-droga, utilizando hidrogel de CMC com dois graus de
substituição (DS = 0,77 e 1,22) e o fármaco cloridrato de doxorrubicina foi formada
ligação covalente amida por interação dos grupos aminos da DOX com grupos
carboxílicos da CMC, que foi confirmada com a caracterização por espectroscopia de
FTIR. Os hidrogéis de CMC conjugados com doxorrubicina apresentaram a
possibilidade de controlar a liberação da droga em função do grau de substituição da
CMC e formação da ligação covalente droga-polímero, resultando, inclusive em uma
liberação mais lenta para as células normais, permitindo uma redução dos efeitos
agudos em células não-tumorais.
Portanto, neste trabalho foram desenvolvimentos hidrogéis com características físicoquímicas, mecânicas e biológicas compatíveis para a utilização como biomateriais para
potenciais aplicações no tratamento de feridas e regeneração epitelial e ainda com a
possibilidade de incorporação de propriedades antibacterianas e antitumorais.
Abstract
This study focused on the design, synthesis and comprehensive characterization of
environmentally friendly hydrogel membranes based on carboxymethyl cellulose
(CMC) for wound dressing and skin repair substitutes. These new CMC hydrogels were
prepared with two degrees of functionalization (DS = 0.77 and 1.22) and
chemically crosslinked with citric acid (CA) for tuning their properties. Additionally,
CMC-based hybrids were obtained by blending with polyethylene glycol (PEG) and
nanocomposites with antibacterial and antitumor properties were synthesized combining
CMC and silver nanoparticles (AgNPs) and by conjugation of doxorubicin (DOX)
with CMC polymer, respectively. The results demonstrated that superabsorbent
hydrogels (SAP) were produced which was significantly dependent on the
concentration CA crosslinker, the DS of CMC, the addition of PEG as network
modifier, the presence of AgNPs and DOX chemotherapeutic. The
spectroscopical characterizations indicated that the mechanism of CA crosslinking
was mostly associated with the chemical reaction with CMC hydroxyl groups and
the CMC-based hydrogels (CMC, CMC-PEG and CMC-AgNPs) were cytocompatible
considering the in vitro cell viability responses. In addition, PEG played an important
role on the formation of a hybrid polymeric network with very distinct
morphological and nanomechanical features. CMC–AgNP nanohybrids
demonstrated highly effective antibacterial activity against gram-positive multi-resistant
wound/skin pathogens (Staphylococcus aureus) and moderate effect towards gramnegative strains (Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa). The
carbohydrate-based prodrug composed of CMC bioconjugated with DOX by covalent
amide bonds demonstrated the effect of CMC hydrogel network structure with
distinct degree of substitution regarding to the process of bioconjugation and on
tailoring the DOX release kinetics in vitro and the cytotoxicity towards melanoma
cancer cells in vitro. Therefore, SAP hydrogels were designed and produced with
properties that are tunable through the extension of crosslinking and degree of
substitution of carboxymethyl groups of the cellulose backbone. To this end,
they are envisioned as promising hydrogels with key properties for assisting skin
wound healing and regeneration, offering promising perspectives for skin
disease applications associated with antibacterial activity and topical chemotherapy
of melanoma.
Assunto
Materiais, Ciência dos materiais, Bioengenharia, Epitélio
Palavras-chave
CMC, Membranas de hidrogéis híbridos, Hidrogéis, Rede polimérica