Atividades da nicotinamida, do ácido nicotínico e do nicorandil em modelos experimentais de inflamação articular: uma avaliação visando ao reposicionamento de fármacos
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Igor Dimitri Gama Duarte
Caryne Margotto Bertollo
Adriana Cristina Soares de Souza
Tony de Paiva Paulino
Caryne Margotto Bertollo
Adriana Cristina Soares de Souza
Tony de Paiva Paulino
Resumo
Doenças inflamatórias articulares, tais como a artrite reumatoide (AR), a osteoartrite (OA) e a artrite gotosa (AG) são condições crônicas dolorosas que limitam a qualidade de vida dos pacientes, cuja importância cresce com o fenômeno de envelhecimento populacional. O manejo clínico e terapêutico dessas doenças ainda apresenta limitações, sendo que a dor é sintoma frequentemente relatado como o mais importante pelos pacientes. Modelos experimentais de inflamação articular permitem investigar a patogênese das doenças, estabelecer alvos moleculares da ação de potenciais novas drogas que possam reduzir o desconforto e evitar a progressão da destruição tecidual que acompanha os processos inflamatórios e identificar novas abordagens farmacoterapêuticas. O ácido nicotínico e a nicotinamida, vitaminas do complexo B, bem como o nicorandil, uma molécula representada pelo acoplamento de um doador de óxido nítrico à nicotinamida, apresentam atividades em alguns modelos de dor e inflamação agudas. Na literatura científica, no entanto, não existem estudos que avaliem os efeitos induzidos pelo ácido nicotínico, pela nicotinamida e pelo nicorandil em modelos de inflamação articular. A nicotinamida (doses entre 75 - 1000 mg/Kg, p.o.) e, de maneira mais marcante, o nicorandil (doses entre 50-200 mg/Kg, p.o.), apresentaram atividade antialodínica nos modelos experimentais de inflamação articular induzida por CFA, zimozano e MSU. O nicorandil induziu o efeito antialodínico mais consistente em todos os modelos experimentais, caracterizado por efeito mesmo mais duradouro e mesmo após a sensibilização estabelecida. A investigação de possíveis mecanismos envolvidos nesta atividade demonstrou que a nicotinamida e o nicorandil reduzem o recrutamento de neutrófilos para a cavidade articular e para o tecido periarticular nos modelos de inflamação articular induzidas por zimozano e MSU. A nicotinamida e o nicorandil reduziram a produção de IL-1 e CXCL-1 no modelo de inflamação articular induzida por MSU. Ainda, a atividade antinociceptiva do nicorandil foi revertida pela administração prévia de naltrexona (5 ou 10 mg/Kg, i.p.) no modelo de inflamação articular induzida por zimozano. Os resultados do presente estudo indicam que a nicotinamida e, principalmente, o nicorandil são fármacos que podem ser investigados visando ao alívio da dor em pacientes com doenças articulares como AR, OA e AG
Abstract
Inflammatory joint diseases such as rheumatoid arthritis (RA), osteoarthritis (OA) and gout are chronic painful conditions that limit the quality of life of patients, whose importance increases with the population ageing phenomenon. The clinical and therapeutic management of these diseases still have limitations, and pain is usually reported by the patients as the most important symptom. Experimental models of articular inflammation allow investigation of the pathogenesis of the diseases, establishment of potential molecular targets for new drugs that can reduce the discomfort and prevent the progression of tissue destruction which accompanies these inflammatory processes and also to identifiy new pharmacotherapeutic alternatives. Nicotinamide and nicotinic acid, vitamins of the B complex, and nicorandil, a nitrated nicotinamide derivative, have been shown to exhibit activities is some pain and inflammation models. In scientific literature, there are no studies evaluating the effects induced by nicotinic acid, nicotinamide or nicorandil in models of joint inflammation. Nicotinamide (doses between 75 and 1000 mg/Kg, p.o.) and nicorandil (doses between 50 and 200 mg/Kg, p.o.) exhibited antiallodynic activity in experimental models of joint inflammation induced by CFA, zymosan and MSU. Nicorandil exhibited the most marked effect in all experimental models, characterized by a long lasting effect and efficacy even when sensitization was established. The investigation of possible mechanisms involved in this activity has shown that nicotinamide and nicorandil reduce neutrophil recruitment into the articular cavity and periarticular tissues in models of joint inflammation induced by zymosan and MSU. Nicotinamide and nicorandil reduced IL-1 and CXCL-1 production in the model of articular inflammation induced by MSU. Furthermore,, the antinociceptive effect induced by nicorandil was reversed by the previous administration of naltrexone (5 or 10 mg/Kg, i.p.) in the experimental model of joint inflammation induced by zymozan. The results of this study indicate that nicotinamide and especially nicorandil are drugs that should be further investigated aiming their repositioning in the pain management of patients with RA, OA and gout
Assunto
Nicorandil, Osteoartrite, Dor, Ácido nicotínico, Artrite reumatoide, Nicotinamida, Artrite
Palavras-chave
Artrite gotosa, Nicorandil, Osteoartrite, Dor, Ácido nicotínico, Artrite reumatoide, Nicotinamida