Effect of Early Treatment With Hydroxychloroquine or Lopinavir and Ritonavir on Risk of Hospitalization Among Patients With COVID-19
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Efeito do tratamento precoce com hidroxicloroquina ou lopinavir e ritonavir no risco de hospitalização em pacientes com COVID-19
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Resumo
Importância: São necessários dados sobre a eficácia da hidroxicloroquina ou do lopinavir-ritonavir para o tratamento de pacientes ambulatoriais de alto risco com COVID-19 em países em desenvolvimento.
Objetivo : Determinar se a hidroxicloroquina ou o lopinavir-ritonavir reduzem a hospitalização entre pacientes de alto risco com COVID-19 sintomática precoce em ambiente ambulatorial.
Desenho, Local e Participantes: Este ensaio clínico randomizado foi conduzido no Brasil. Adultos com sintomas respiratórios recentes, diagnosticados com infecção por SARS-CoV-2, foram recrutados entre 2 de junho e 30 de setembro de 2020. O tamanho amostral planejado era de 1476 pacientes, com análises interinas planejadas após o recrutamento de 500 pacientes. O ensaio foi interrompido após a análise interina por futilidade, com um tamanho amostral de 685 pacientes. A análise estatística foi realizada em dezembro de 2020.
Intervenções: Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber hidroxicloroquina (dose de ataque de 800 mg, seguida de 400 mg diários durante 9 dias), lopinavir-ritonavir (dose de ataque de 800 mg e 200 mg, respectivamente, a cada 12 horas, seguida de 400 mg e 100 mg, respectivamente, a cada 12 horas durante os próximos 9 dias) ou placebo.
Principais Desfechos e Medidas Os desfechos primários foram hospitalização e óbito associados à COVID-19, avaliados 90 dias após a randomização. A hospitalização associada à COVID-19 foi analisada com um modelo de riscos proporcionais de Cox. O estudo incluiu os seguintes desfechos secundários: hospitalização por todas as causas, eliminação viral, resolução dos sintomas e eventos adversos.
Resultados: Dos 685 participantes, 632 (92,3%) se autodeclararam mestiços, 377 (55,0%) eram mulheres e a mediana (variação) da idade foi de 53 (18-94) anos. Um total de 214 participantes foram randomizados para hidroxicloroquina; 244, para lopinavir-ritonavir; e 227, para placebo. Na primeira análise interina, o comitê independente de monitoramento de segurança de dados recomendou a interrupção do recrutamento de pacientes nos grupos da hidroxicloroquina e do lopinavir-ritonavir devido à futilidade do estudo. A proporção de pacientes hospitalizados por COVID-19 foi de 3,7% (8 participantes) no grupo da hidroxicloroquina, 5,7% (14 participantes) no grupo do lopinavir-ritonavir e 4,8% (11 participantes) no grupo do placebo. Não encontramos diferenças significativas entre as intervenções para hospitalização associada à COVID-19 (hidroxicloroquina: razão de risco [RR], 0,76 [IC 95%, 0,30-1,88]; lopinavir-ritonavir: RR, 1,16 [IC 95%, 0,53-2,56]), bem como para o desfecho secundário de eliminação viral até o 14º dia (hidroxicloroquina: odds ratio [OR], 0,91 [IC 95%, 0,82-1,02]; lopinavir-ritonavir: OR, 1,04 [IC 95%, 0,94-1,16]). Ao final do estudo, foram registrados 3 óbitos, 1 no grupo placebo e 2 no grupo de intervenção com lopinavir-ritonavir.
Conclusões e Relevância: Neste ensaio clínico randomizado, nem a hidroxicloroquina nem o lopinavir-ritonavir demonstraram qualquer benefício significativo na redução da hospitalização associada à COVID-19 ou de outros desfechos clínicos secundários. Este ensaio sugere que ensaios clínicos ágeis podem ser implementados em contextos de baixa renda, mesmo durante a pandemia de COVID-19.
Registro do ensaio clínico : ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04403100
Abstract
Importance Data on the efficacy of hydroxychloroquine or lopinavir-ritonavir for the treatment of high-risk outpatients with COVID-19 in developing countries are needed.
Objective To determine whether hydroxychloroquine or lopinavir-ritonavir reduces hospitalization among high-risk patients with early symptomatic COVID-19 in an outpatient setting.
Design, Setting, and Participants This randomized clinical trial was conducted in Brazil. Recently symptomatic adults diagnosed with respiratory symptoms from SARS-CoV-2 infection were enrolled between June 2 and September 30, 2020. The planned sample size was 1476 patients, with interim analyses planned after 500 patients were enrolled. The trial was stopped after the interim analysis for futility with a sample size of 685 patients. Statistical analysis was performed in December 2020.
Interventions Patients were randomly assigned to hydroxychloroquine (800 mg loading dose, then 400 mg daily for 9 days), lopinavir-ritonavir (loading dose of 800 mg and 200 mg, respectively, every 12 hours followed by 400 mg and 100 mg, respectively, every 12 hours for the next 9 days), or placebo.
Main Outcomes and Measures The primary outcomes were COVID-19–associated hospitalization and death assessed at 90 days after randomization. COVID-19–associated hospitalization was analyzed with a Cox proportional hazards model. The trial included the following secondary outcomes: all-cause hospitalization, viral clearance, symptom resolution, and adverse events.
Results Of 685 participants, 632 (92.3%) self-identified as mixed-race, 377 (55.0%) were women, and the median (range) age was 53 (18-94) years. A total of 214 participants were randomized to hydroxychloroquine; 244, lopinavir-ritonavir; and 227, placebo. At first interim analysis, the data safety monitoring board recommended stopping enrollment of both hydroxychloroquine and lopinavir-ritonavir groups because of futility. The proportion of patients hospitalized for COVID-19 was 3.7% (8 participants) in the hydroxychloroquine group, 5.7% (14 participants) in the lopinavir-ritonavir group, and 4.8% (11 participants) in the placebo group. We found no significant differences between interventions for COVID-19–associated hospitalization (hydroxychloroquine: hazard ratio [HR], 0.76 [95% CI, 0.30-1.88]; lopinavir-ritonavir: HR, 1.16 [95% CI, 0.53-2.56] as well as for the secondary outcome of viral clearance through day 14 (hydroxychloroquine: odds ratio [OR], 0.91 [95% CI, 0.82-1.02]; lopinavir-ritonavir: OR, 1.04 [95% CI, 0.94-1.16]). At the end of the trial, there were 3 fatalities recorded, 1 in the placebo group and 2 in the lopinavir-ritonavir intervention group.
Conclusions and Relevance In this randomized clinical trial, neither hydroxychloroquine nor lopinavir-ritonavir showed any significant benefit for decreasing COVID-19–associated hospitalization or other secondary clinical outcomes. This trial suggests that expedient clinical trials can be implemented in low-income settings even during the COVID-19 pandemic.
Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04403100
Assunto
COVID-19, Hidroxicloroquina, Lopinavir, Ritonavir, Hospitalização - estatística & dados numéricos
Palavras-chave
Citação
Curso
Endereço externo
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2779044