Preclinical toxicological study of long-circulating and fusogenic liposomes co-encapsulating paclitaxel and doxorubicin in synergic ratio

Abstract

A terapia combinada entre paclitaxel (PTX) e doxorrubicina (DXR) é aplicada como tratamento de primeira linha do câncer de mama. A coadministração de medicamentos em proporção sinérgica para o tratamento é facilitada com o uso de nanocarreadores, como os lipossomas. Entretanto, apesar da alta taxa de resposta dos tumores sólidos a essa combinação, um sinergismo de cardiotoxicidade pode limitar o uso. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar a toxicidade de lipossomas fusogênicos e de longa circulação coencapsulando PTX e DXR na razão molar sinérgica (1:10) (LCFL-PTX/DXR). Para isso, foram realizadas química clínica, análise histopatológica e exames eletrocardiográficos em camundongos Balb/c fêmeas que receberam dose única endovenosa de LCFL-PTX/DXR. Os resultados do estudo indicaram que a faixa de dose LD50 (dose letal para 50% dos animais) do tratamento LCFL-PTX/DXR (28,9–34,7 mg/kg) é muito maior do que a encontrada para o tratamento PTX/DXR livre (20,8 –23,1 mg/kg). Além disso, os lipossomas promoveram proteção cardíaca ao não elevar os níveis de CK-MB nos animais, mantendo os cardiomiócitos sem lesões ou alterações eletrocardiográficas. Após 14 dias de tratamento, o PTX/DXR livre causou prolongamento do intervalo QRS quando comparado ao tratamento com LCFL-PTX/DXR na mesma dose (37,0 ± 5,01 ms e 30,83 ± 2,62 ms, respectivamente, com p = 0,017). A sobrevida dos animais tratados com LCFL-PTX/DXR foi três vezes maior do que a dos tratados com drogas livres. Assim, foi estabelecido que a toxicidade de LCFL-PTX/DXR é reduzida em comparação com a combinação de PTX/DXR livre e esta plataforma apresenta vantagens para o tratamento clínico do câncer de mama.