Avaliação da influência do metabolismo do triptofano no efeito protetor da linhagem Weissella paramesenteroides wpk4 sobre o desenvolvimento da mucosite intestinal murina induzida pelo quimioterápico 5-fluorouracil (5-fu)
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Assessment of the influence of tryptophan metabolism on the protective effect of the Weissella paramesenteroides wpk4 strain on the development of murine intestinal mucositis induced by the chemotherapy drug 5-fluorouracil (5-fu)
Primeiro orientador
Membros da banca
Mila Fernandes Moreira Madeira
Sávio Henrique de Cicco Sandes
Leonardo Borges Acúrcio
Rodrigo Dias de Oliveira Carvalho
Sávio Henrique de Cicco Sandes
Leonardo Borges Acúrcio
Rodrigo Dias de Oliveira Carvalho
Resumo
Os microrganismos presentes na microbiota vêm se mostrando cada vez mais importantes
para a saúde geral do hospedeiro. Sabe-se que o estado de eubiose é a condição na qual o
hospedeiro está saudável e sua microbiota está em equilíbrio. Em contrapartida, a disbiose
ocorre quando o equilíbrio na relação entre a microbiota e o hospedeiro é perdido,
acarretando possíveis danos para o hospedeiro. O estado de disbiose pode induzir diferentes
situações patológicas. A mucosite intestinal causada por quimioterápicos é um exemplo de
quadro inflamatório em que a disbiose pode ser considerada um marcador importante. Há
evidências científicas robustas de que probióticos, microrganismos vivos que, quando
administrados em quantidades adequadas, oferecem benefícios à saúde do hospedeiro, podem
ser eficazes no controle de disbiose. Nesse contexto, a linhagem Weissella
paramesenteroides WpK4, isolada da nasofaringe de suínos recém-desmamados, vem se
mostrando um excelente candidato probiótico, demonstrando efeito benéfico em diferentes
modelos experimentais de infecção e inflamação. Essa linhagem bacteriana possui o operon
triptofano em seu genoma e sabe-se que o triptofano é responsável por sinalizações celulares
importantes para o hospedeiro. Portanto, nosso objetivo é investigar se o metabolismo do
triptofano influência na proteção observada no modelo murino de mucosite intestinal
induzida por 5-FU. De fato, W. paramesenteroides WpK4 possui sequências codificadoras
de enzimas para produção do triptofano e seu catabolismo. Uma averiguação mais detalhada
do perfil metabólico mostrou a produção de triptofano (TRP), triptamina (TAM), ácido indol
acético (AIA) e ácido indol aldeído (IAld) pela linhagem estudada. Em modelo murino de
indução de mucosite por 5-FU, a administração oral de W. paramesenteroides WpK4 resultou
em 100% de sobrevivência, diferentemente do grupo controle (administração de solução
salina 0,9%) que resultou em 60% de sobrevivência. Uma averiguação mais detalhada dos
parâmetros avaliados dos animais submetidos ao modelo de mucosite por 5-FU, demonstrou
que a linhagem W. paramesenteroides WpK4 protegeu os animais da morbidade e das
alterações de microbiota induzidas pela quimioterapia, além de induzir expressão aumentada
de moléculas envolvidas no metabolismo do TRP no hospedeiro, pressupondo a ativação da
via AhR pela linhagem estudada.
Abstract
The microorganisms present in the microbiota are proving to be increasingly important for
the general health of the host. It is known that the state of eubiosis is the condition in which
the host is healthy, and its microbiota is in balance. On the other hand, dysbiosis occurs when
the balance of the relation between the microbiota and the host is lost, resulting in possible
damage to the host. The state of dysbiosis can induce different pathological situations.
Intestinal mucositis caused by chemotherapy is an example of an inflammatory condition in
which dysbiosis can be considered an important marker. There is robust scientific evidence
that probiotics, live microorganisms that, when administered in adequate amounts, offer
health benefits to the host, can be effective in controlling dysbiosis. In this context, the strain
Weissella paramesenteroides WpK4, isolated from the nasopharynx of weaning pigs, has
proven to be an excellent probiotic candidate, demonstrating beneficial effects in different
experimental models of infection and inflammation. This bacterial strain has the tryptophan
operon in its genome, and it is known that tryptophan is responsible for important cell signals
for the host. Therefore, our objective to investigate whether tryptophan metabolism
influences protection in a murine model of 5-FU-induced intestinal mucositis. In this case,
W. paramesenteroides WpK4 has enzyme-coding sequences for tryptophan production and
its catabolism, and a more detailed investigation of the metabolic profile showed the
production of tryptophan (TRP), tryptamine (TAM), indole acetic acid (IAA) and indole
aldehyde acid (IAld) by the strain studied. In a murine model of mucositis induction by 5-
FU, oral administration of W. paramesenteroides WpK4 resulted in 100% survival, unlike
the control group (administration of 0.85% saline solution), which resulted in 60% survival.
A more detailed investigation of the evaluated parameters of the animals submitted to the
mucositis model by 5-FU demonstrated that the W. paramesenteroides WpK4 strain
protected the animals from morbidity and microbial shifts induced by chemotherapy, and
improved host expression of molecules involved in the TRP metabolism, suggesting the
activation of the AhR pathway by the studied strain.
Assunto
Microbiologia, Weissela, Probióticos, Mucosite, Fluoruracila, Óperon, Triptofano, Receptores de Hidrocarboneto Arílico
Palavras-chave
Weissella paramesenteroides WpK4, probióticos