SOCS-2 desempenha um importante papel regulador em um modelo experimental de infecção pelo Dengue
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
SOCS-2 plays an important regulatory role in an experimental model of Dengue infection
Primeiro orientador
Membros da banca
Flávio Guimarães da Fonseca
Flávio Almeida Amaral
Flávio Almeida Amaral
Resumo
A infecção pelo vírus da dengue emergiu como a mais importante arbovirose em áreas tropicais. Durante os casos graves da infecção, ocorre aumento da permeabilidade vascular, hemoconcentração e plaquetopenia. A via metabólica da 5-lipoxigenase é um importante eixo de equilíbrio para os processos inflamatórios e está associada à produção de leucotrienos e lipoxinas. Lipoxina é uma molécula que foi descrita com importantes efeitos anti-inflamatórios e sua sinalização é associada à ativação de SOCS-2. No presente trabalho, nosso objetivo foi avaliar a importância de 5-LO e SOCS-2 em um modelo experimental de infecção pelo Dengue vírus sorotipo 3 (DENV-3). Camundongos selvagens C57BL/6 (WT) e deficientes para 5-LO (5-LO-/-) e para SOCS-2 (SOCS-2-/-) foram infectados intraperitonealmente com 10 PFU do DENV-3. Animais não infectados foram utilizados como controle. Nosso modelo de infecção pelo DENV-3 é seguido de uma forte resposta inflamatória, como avaliada pelos parâmetros clínicos alterados, produção de citocinas/quimiocinas e acúmulo de neutrófilos. Por outro lado, animais 5-LO-/- e SOCS-2-/- (mas principalmente SOCS-2-/-) apresentaram uma resposta inflamatória alterada, com aumento da hemoconcentração e nível reduzido de plaquetas circulantes quando comparados aos controles selvagens, indicando uma resposta agravada frente à infecção. Esses animais também apresentaram um aumento no acúmulo de neutrófilos no pulmão, no baço e no fígado e, de acordo com esse achado, liberação elevada de CXCL1 no soro, baço e fígado. Além disso, animais 5-LO-/- e SOCS 2-/- apresentaram maior liberação de IL-6 e TNFa no baço e no fígado, apesar de quantidades menores de IFNg em ambos os órgãos. É importante ressaltar que, em todos os parâmetros animais, SOCS- 2-/- apresentaram as alterações mais graves e também elevados títulos virais esplênicos e elevada viremia. Assim, nossos resultados sugerem que a lipoxina pode desempenhar um papel protetor em nosso modelo de infecção experimental pelo dengue e que o bloqueio da produção e da sinalização pela lipoxina poderia estar associado a uma doença mais grave, pelo menos em parte pela perda de controle da carga viral. É importante ressaltar também que o papel regulador de SOCS-2 sobre outras moléculas SOCS pode ser de grande importância.
Abstract
Dengue virus (DV) has emerged as the most relevant arthropod-borne viral disease in tropical areas, reaching millions of cases worldwide each year. During the viral infection, there is a characteristic development of vascular instability, as increased vascular permeability, elevated haemoconcentration and thrombocytopenia are observed. The five-lipoxygenase (5-LO) pathway, is an important axis of balance for the inflammatory processes. The 5-LO pathway is associated with production of both leukotrienes and Lipoxins. Lipoxin is a molecule that have been described with important anti-inflammatory effects and its signaling is associated with SOCS-2 activation. Here, our aim was to evaluate the importance of 5-LO and SOCS-2 in an experimental model of Dengue virus serotype 3 (DEN-3) infection. C57 BL/6 wild type, 5-LO deficient (5-LO-/-) and SOCS-2 deficient (SOCS-2-/-) mice were infected intraperitoneally with 10 PFU of DEN-3. Non-infected mice were used as controls. Our model of DEN-3 infection is followed by great inflammatory response as assessed by cytokine/chemokine production and neutrophil recruitment and severe circulatory dysfunction. On another hand, 5-LO-/- and SOCS-2-/- (but mainly SOCS-2-/-) mice showed an altered inflammatory response, with elevated haemoconcentration and reduced platelet count when compared to the wild type control, indicating a severe response to the infection. They also displayed elevated splenic, hepatic and pulmonary neutrophil influx, and accordingly higher levels of CXCL1 in the liver, spleen, lungs and serum. Furthermore, 5- LO-/- and SOCS-2-/- showed higher levels of splenic and hepatic IL-6 and TNFa, despite lower levels of IFNg in both organs. SOCS-2-/- mice also displayed greatly elevated splenic viral titers. Then, our results suggest that lipoxin may play a protective role in our dengue infection experimental model and that the blockade in both lipoxin production or lipoxin signaling is associated with more severe disease, at least in part, because of the loss of virus load control. On another hand, the role of SOCS-2 as counter-regulator of another SOCS molecules could be of great importance.
Assunto
Microbiologia, Dengue, Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina, Araquidonato 5-Lipoxigenase, Lipoxinas
Palavras-chave
Microbiologia, Dengue, Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina, Araquidonato 5-Lipoxigenase, Lipoxinas