Converging TLR9 and PI3Kgamma signaling induces sterile inflammation and organ damage
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A convergência da sinalização de TLR9 e PI3Kγ induz inflamação estéril e danos aos órgãos
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Resumo
O receptor Toll-like 9 (TLR9) e a fosfatidilinositol-3-quinase gama (PI3Kγ) são efetores muito importantes da resposta imune; no entanto, a importância dessa interação para o desenvolvimento de doenças ainda é controversa. Neste estudo, demonstramos que a PI3Kγ é necessária para respostas imunes nas quais o TLR9 é um gatilho relevante. Mostramos a necessidade da PI3Kγ para a inflamação induzida por TLR9 em um modelo de pleurisia induzida por CpG. Essa necessidade também foi observada em modelos inflamatórios nos quais a detecção de DNA via TLR9 contribui para a doença, como silicose e lesão hepática induzida por drogas. Utilizando transferência adotiva, demonstramos que a PI3Kγ é importante não apenas em leucócitos, mas também em células parenquimatosas para a progressão da inflamação. Demonstramos essa interação entre TLR9 e PI3Kγ in vitro utilizando PBMCs humanos. A inibição da PI3Kγ em PBMCs estimulados por CpG resultou na redução tanto da produção de citocinas quanto da Akt fosforilada. Portanto, fármacos que têm como alvo a PI3Kγ apresentam potencial para o tratamento de doenças mediadas pela sinalização excessiva de TLR9.
Abstract
Toll-like receptor 9 (TLR9) and Phosphatidylinositol-3-kinase gamma (PI3Kγ) are very important effectors of the immune response, however, the importance of such crosstalk for disease development is still a matter of discussion. Here we show that PI3Kγ is required for immune responses in which TLR9 is a relevant trigger. We demonstrate the requirement of PI3Kγ for TLR9-induced inflammation in a model of CpG-induced pleurisy. Such requirement was further observed in inflammatory models where DNA sensing via TLR9 contributes to disease, such as silicosis and drug-induced liver injury. Using adoptive transfer, we demonstrate that PI3Kγ is important not only in leukocytes but also in parenchymal cells for the progression of inflammation. We demonstrate this crosstalk between TLR9 and PI3Kγ in vitro using human PBMCs. The inhibition of PI3Kγ in CpG-stimulated PBMCs resulted in reduction of both cytokine production and phosphorylated Akt. Therefore, drugs that target PI3Kγ have the potential to treat diseases mediated by excessive TLR9 signalling.
Assunto
Inflamação, Receptor toll-like 9, Fosfatidilinositol 3-quinases, Imunidade
Palavras-chave
Phosphoinositol signalling, Toll-like receptors
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Endereço externo
https://www.nature.com/articles/s41598-019-55504-0