Papel da microbiota no desenvolvimento da mucosite intestinal induzida pelo quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU)
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Flávio Almeida Amaral
Valbert Nascimento Cardoso
Luis Carlos Crocco Afonso
Regina Pekelmann Markus
Valbert Nascimento Cardoso
Luis Carlos Crocco Afonso
Regina Pekelmann Markus
Resumo
A mucosite induzida no trato gastrointestinal pelo tratamento antineoplásico constitui um importante, dose limitante e dispendioso efeito colateral da quimioterapia e radioterapia, podendo acarretar na interrupção e/ou postergação do tratamento. A microbiota presente no trato gastrointestinal está envolvida em várias doenças inflamatórias intestinais, entretanto não se sabe seu papel no desenvolvimento da mucosite. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da microbiota no desenvolvimento da mucosite intestinal induzida pelo quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU). O tratamento com 5-FU em animais convencionais (CV) resultou em inflamação e dano intestinal. A fim de avaliar o papel da microbiota na mucosite utilizamos animais isentos de germes (GF) e tratados com coquetel de antibióticos para a depleção da microbiota (AB). A ausência da microbiota, em ambos modelos, foi associada a menor inflamação e preservação do tecido intestinal após tratamento com 5-FU. O dano tecidual induzido pelo 5-FU nos animais CV foi associado ao aumento do número de enterobactérias e de Escherichia coli nas fezes. A prevenção do aumento de enterobactérias, através do tratamento com ciprofloxacino, preveniu o dano tecidual induzido pelo 5-FU nos animais CV. A colonização dos animais GF com a microbiota total ou a monocolonização com E. coli foram eficientes em reverter o fenótipo protetor desses animais após tratamento com 5-FU e promover a inflamação e dano tecidual. Animais GF apresentam aumento da concentração basal de corticosterona e a monocolonização com E. coli reduziu a concentração desse hormônio durante a mucosite. Nossos dados demonstram que ausência da microbiota protege os animais dos danos induzidos pelo 5-FU. Em animais convencionais o aumento de enterobactérias e E. coli exacerba o dano tecidual induzido pelo 5-FU. O aumento de E. coli pode inibir o aumento de corticosterona e exacerbar os efeitos do quimioterápico.
Abstract
Antineoplasic-induced mucositis in gatrointestinal tract is an important and costly dose-limiting side effect of chemotherapy and radiotherapy and may result in disruption and/or delay of treatment. The microbiota present in the gastrointestinal tract is involved in several inflammatory bowel diseases, however its role in mucositis development is not known. The aim of this study was to investigate the role of the microbiota in the development and severity of 5-fluorouracil (5-FU) chemotherapy-induced mucositis. Conventional mice (CV) treated with 5-FU showed intestinal inflammation and tissue damage. In order to assess the role of the microbiota in mucositis we use germ-free mice (GF) and mice treated with an antibiotics cocktail for microbial depletion (AB). Absence of microbiota in both models was associated with reduced inflammation and gut tissue preservation after 5-FU treatment. 5-FU-induced tissue damage in CV mice was associated with increased content of enterobacteria and E. coli in the feces. Prevention of enterobacteria increase in CV mice by ciprofloxacin treatment prevented 5-FU-induced tissue damage. Colonization with whole microbiota or E. coli monocolonization of GF mice were effective in reversing the protective phenotype of these animals after 5-FU treatment promoting inflammation and tissue damage. GF animals showed increased basal corticosterone concentration and monocolonization with E. coli reduced the concentration of this hormone after mucositis induction. Our data demonstrate that microbiota absence protects the mice from 5-FU-induced damage. Increase of enterobacteria and E. coli in CV mice exacerbate 5-FU-induced tissue damage. E. coli increase can inhibit the corticosterone increase and exacerbate chemotherapy effects.
Assunto
Microbiologia, Mucosite, Trato gastrointestinal, Microbiota, Fluorouracil, Intestino delgado
Palavras-chave
Microbiologia, Mucosite, Trato Gastrointestinal, Microbiota, Fluorouracil, Intestino Delgado