PNPLA3 and TM6SF2 polymorphisms in brazilian patients with nonalcoholic fatty liver disease

Abstract

Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) está se tornando a doença hepática crônica mais comum em todo o mundo, com morbidade significativa associada à esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Estudos de associação genômica ampla demonstraram que as variantes rs738409 C/G no PNPLA3 e rs58542926 C/T nos genes TM6SF2 são determinantes de diferenças interindividuais e relacionadas à etnia no conteúdo de gordura hepática e na progressão da DHGNA. Objetivo: Investigar a frequência dos genótipos PNPLA3 e TM6SF2 e sua associação com o desenvolvimento e progressão da DHGNA em pacientes brasileiros. Métodos: Este estudo transversal de caso-controle envolveu 285 indivíduos das clínicas de Gastroenterologia e Hepatologia de um hospital universitário no Brasil. Os casos de pacientes (n = 148) foram confirmados como portadores de DHGNA pela identificação de esteatose hepática na ultrassonografia e exclusão de outras causas de doença hepática. De acordo com o protocolo clínico, os pacientes foram submetidos à biópsia hepática quando apresentavam alto risco para NASH e/ou fibrose avançada (n = 65). A esteato-hepatite foi confirmada em 54 pacientes. Indivíduos que não tiveram indicação de biópsia ou NASH na histologia foram considerados com esteatose simples (n = 94). O grupo controle (n = 137) foi selecionado entre os pacientes que compareceram ao ambulatório de doenças Intestinais e foi composto por indivíduos sem anormalidades na ultrassonografia abdominal e testes bioquímicos hepáticos normais. Todos os indivíduos foram submetidos à análise dos genótipos PNPLA3 e TM6SF2. Resultados: as frequências dos genótipos PNPLA3 CC, CG e GG foram 37%, 44% e 19%, respectivamente, em pacientes com DHGNA e foram 58%, 31% e 10% nos controles (P < 0,001). Em um modelo ajustado para sexo, idade, índice de massa corporal e diabetes mellitus tipo 2, o alelo G aumentou a chance de DHGNA (OR = 1,69, IC 95%: 1,21-2,36, P = 0,002) e NASH (OR = 3,50, 95% CI: 1,84-6,64, P < 0,001). A chance de NASH foi ainda maior com homozigose GG (OR = 5,53, IC95%: 2,04-14,92, P = 0,001). Nenhuma associação foi encontrada entre o alelo G e as características da síndrome metabólica. Na avaliação histológica, o genótipo PNPLA3 não foi associado ao grau de esteatose, embora a homozigose GG tenha aumentado a chance de atividade significativa da NASH (OR = 17,11, IC 95%: 1,87-156,25, P = 0,01) e fibrose (OR = 7,42, IC 95% : 1,55-34,47, P = 0,01) no mesmo modelo ajustado. As frequências dos genótipos TM6SF2 CC, CT e TT foram de 83%, 15% e 0,7%, respectivamente, em pacientes com DHGNA e foram de 84%, 16% e 0,7% nos controles (P = 0,78). A presença do alelo T não foi associada com NAFLD ou NASH, e não foi associada com características histológicas. Conclusão: PNPLA3 pode estar envolvido na suscetibilidade e progressão da DHGNA e NASH na população brasileira. Doença hepática histológica mais avançada foi associada ao alelo G. As variantes genéticas TM6SF2 não foram associadas à suscetibilidade da DHGNA e formas histológicas progressivas na população estudada, mas mais estudos são necessários para confirmar esses achados.