Prioritizing promising compounds in virtual screening campaigns

Abstract

A triagem virtual baseada na estrutura (SBVS) contribui significativamente para as etapas iniciais da descoberta de fármacos. No entanto, o SBVS geralmente depende de um processo bastante trabalhoso que consiste na seleção manual de compostos hits. Apesar da existência de vários trabalhos semiautomáticos que propõem métodos de rescoring e filtragem, a priorização e seleção automática de compostos promissores ainda é um problema em aberto. Portanto, neste trabalho, abordamos esse problema a partir de duas perspectivas. Primeiramente, no aspecto descritivo, propomos o nAPOLI (Analysis of Protein-Ligand Interactions), um servidor web que combina análises em larga escala de interações conservadas em complexos proteína-ligante a nível atômico, representações visuais interativas e relatórios detalhados sobre resíduos/átomos que interagem com a proteína. No aspecto preditivo, propomos LUNA e Functional Interaction FingerPrint (FIFP). LUNA é uma nova biblioteca Python para a descoberta de fármacos que permite a análise de qualquer complexo molecular e reúne várias funções para filtrar e visualizar interações. Por sua vez, FIFP é um novo fingerprint de interação do tipo hash que codifica complexos moleculares e suas interações como fingerprints binários ou de contagem. FIFP também fornece vários recursos interativos e visuais para simplificar a análise de informações dos fingerprints. Para validar e ilustrar a aplicabilidade do FIFP, primeiro apresentamos uma avaliação exploratória de seus parâmetros, seguida de um estudo de caso onde treinamos diferentes modelos de aprendizado de máquina para reproduzir as pontuações de docking observadas em um conjunto de dados composto por 86.641 moléculas em complexo com o receptor Dopamina D4. Em seguida, comparamos os modelos obtidos com quatro fingerprints concorrentes (ECFP, FCFP, SILIRID e PLEC). FIFP superou as abordagens concorrentes com um R2 médio de 0,55. Portanto, vislumbramos LUNA e FIFP como estratégias promissoras para campanhas de SBVS e aprendizado de máquina.