Dengue Virus-Infected Dendritic Cells, but Not Monocytes, Activate Natural Killer Cells through a Contact-Dependent Mechanism Involving Adhesion Molecules
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Células dendríticas infectadas pelo vírus da dengue, mas não monócitos, ativam células NK (Natural Killer) por meio de um mecanismo dependente de contato que envolve moléculas de adesão
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Resumo
As células natural killer (NK) desempenham um papel protetor contra a infecção pelo vírus da dengue (DENV), mas os mecanismos celulares e moleculares envolvidos ainda não são totalmente compreendidos. Utilizando um modelo de camundongo humanizado otimizado, demonstramos que as células NK humanas, por meio da secreção de interferon gama (IFN-γ), são cruciais na defesa inicial contra a infecção por DENV. A depleção de células NK ou a neutralização do IFN-γ levam ao aumento da viremia e a trombocitopenia e danos hepáticos mais graves em camundongos humanizados. Estudos in vitro com células NK humanas autólogas mostram que células dendríticas derivadas de monócitos (MDDCs) infectadas por DENV, mas não monócitos, ativam as células NK de maneira dependente de contato, resultando na regulação positiva de CD69 e CD25 e na secreção de IFN-γ. O bloqueio de moléculas de adesão (LFA-1, DNAM-1, CD2 e 2β4) nas células NK abole a ativação dessas células, a secreção de IFN-γ e o controle da replicação do DENV. As células NK ativadas por MDDCs infectadas também inibem a infecção por DENV em monócitos. Essas descobertas demonstram o papel essencial das células NK humanas na proteção contra a infecção aguda por DENV in vivo , identificam moléculas de adesão e células dendríticas necessárias para a ativação das células NK e delineiam a sequência de eventos para a ativação das células NK e a proteção contra a infecção por DENV.
Abstract
Natural killer (NK) cells play a protective role against dengue virus (DENV) infection, but the cellular and molecular mechanisms are not fully understood. Using an optimized humanized mouse model, we show that human NK cells, through the secretion of gamma interferon (IFN-γ), are critical in the early defense against DENV infection. Depletion of NK cells or neutralization of IFN-γ leads to increased viremia and more severe thrombocytopenia and liver damage in humanized mice. In vitro studies using autologous human NK cells show that DENV-infected monocyte-derived dendritic cells (MDDCs), but not monocytes, activate NK cells in a contact-dependent manner, resulting in upregulation of CD69 and CD25 and secretion of IFN-γ. Blocking adhesion molecules (LFA-1, DNAM-1, CD2, and 2β4) on NK cells abolishes NK cell activation, IFN-γ secretion, and the control of DENV replication. NK cells activated by infected MDDCs also inhibit DENV infection in monocytes. These findings show the essential role of human NK cells in protection against acute DENV infection in vivo, identify adhesion molecules and dendritic cells required for NK cell activation, and delineate the sequence of events for NK cell activation and protection against DENV infection.
Assunto
Vírus da dengue, Células dendríticas, Células matadoras naturais
Palavras-chave
Dengue virus, Adhesion molecules, Dendritic cells, Humanized mice, Natural killer cells
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https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.00741-17