Expressão de fatores relacionados a células tronco cancerosas e de vasculogênese em cânceres de mama triplo negativos basais e não basais
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Dawidson Assis Gomes
Alessandra Duarte Clarizia
Rafael Malagoli Rocha
Angela Flávia Logullo Waitzberg
Alessandra Duarte Clarizia
Rafael Malagoli Rocha
Angela Flávia Logullo Waitzberg
Resumo
Introdução: O câncer de mama triplo negativo é definido pela negatividade para receptores de estrogênio (RE), receptores de progesterona (RP) e receptor do fator de crescimento epidérmico tipo 2 (HER2). O interesse neste tipo de câncer é crescente devido à ausêcia de tratamento sistêmico específico disponível e pela sobreposição com os carcinomas mamários de tipo basal. Embora a maioria destes tumores esteja associada a comportamento biológico agressivo com elevada capacidade metástatica, os fatores envolvidos na sua progressão tumoral e disseminação sistêmica ainda não foram esclarecidos. Estudos emergentes sugeriram que haveria no câncer de mama uma subpopulação de células neoplásicas malignas que estaria associada com o desenvolvimento tumoral, recorrências e metástases - hipótese das células tronco cancerosas. Por outro lado, sabe-se que a ocorrência de metástases também está associada à angiogênese e linfangiogênese. Objetivos: No presente estudo avaliamos a expressão de marcadores relacionados a células tronco cancerosas (ALDH1 e EZH2) no câncer de mama triplo negativo, investigando sua associação com parâmetros clínicos, variáveis anátomo-patológicas, marcadores de fenótipo basal, sobrevida e prognóstico. Determinanos ainda a densidade microvascular sanguínea (DMVS) e linfática (DMVL), medidas indiretas da angiogênese e linfangiogênese, em carcinomas mamários triplo negativos e de tipo basal, correlacionando-as com parâmetros clínicos-patológicos, ocorrência de metástases axilares e hematogênicas, evolução clínica e sobrevida. Material e Métodos: Dados clínicos-patológicos foram obtidos para 140 casos de câncer de mama triplo negativo dentre 2235 patientes submitidos a tratamento cirúrgico e estudo imunoistoquímico no periodo de 1985 a 2006. Um microarranjo de tecido foi construído e imunoistoquímica para os seguintes marcadores foi realizada: RE, RP, HER2, CK5, CK14, EGFR, p63, p53, caveolina, ALDH1 e EZH2. A expressão de ALDH1 foi avaliada tanto no componente epitelial quanto no componente estromal (estroma tumoral) dos tumores. Para o estudo da vasculogênese, os seguintes anticorpos foram aplicados em 133/140 tumores triplo negativos: CD34, CD105 e D2-40. A determinação da DMVS e DMVL foi feita através de análise morfométrica digital computadorizada. Duas características foram observadas na avaliação da vasculogênese: a distribuição/localização de vasos no tumor, em sua periferia e no parênquima mamário adjacente; e a DMVS total / DMVL total. Análise univariada e multivariada foi realizada para avaliar a correlação entre ALDH1, EZH2, DMVS, DMVL com parâmetros clínicos e anátomo-patológicos. Para verificar a associação com a sobrevida das pacientes foi empregado o método de Kaplan-Meier. Um valor de p < 0.05 foi considerado significante.Resultados: Carcinomas ductais invasores sem outra especificação (SOE) representaram a maioria dos cânceres de mama triplo negativos (116/140 casos); 105/140 tumores triplo negativos exibiram o fenótipo basal (expressão de CK5 e/ou CK14). Expressão de ALDH1 foi observada no no componente epitelial de 26/140 tumores, enquanto 117/140 tumores exibiram positividade no componente estromal. A expressão epitelial de ALDH1 não se correlacionou com nenhum dos paramêtros avaliados; por outro lado, expressão estromal foi associada a melhor sobrevida global (SG; p=0.044). A análise multivariada mostrou risco de morte pelo câncer de mama de 2.80 (HR=1/0.357=2.80; 95%CI 0.1780.714; p=0.004) quando a expressão de ALDH1 foi negativa no componente estromal dos tumores triplo negativos. Expressão elevada de EZH2 foi detectada em 120 de 140 cânceres de mama triplo negativos e não se correlacionou com nenhum dos paramêtros analisados. Em tumores triplo negativos da mama, a maioria dos vasos sanguíneos e linfáticos foram observados nas regiões periférica tumoral (periferia do tumor) e peritumoral (parênquima mamário adjacente). Cânceres triplo negativos com DMVS total e DMVS peritumoral elevadas se correlacionaram significativamente com a presença de recorrências (p=0.05; p=0.01) e com o desenvolvimento de metástases (p=0.01; 0.005), especificamente metástases ematogênicas (p=0.006; p=0.01); também houve associação significativa com menor sobrevida global (p=0.006; p=0.01) e sobrevida livre de doença (p=0.04; p=0.09). DMVS avaliada pela expressão de CD105 se associou com menor sobrevida global e livre de doença e tal variável manteve seu valor prognóstico após análise multivariada. Em relação à DMVL, não observamos associação significativa da DMVL total e em diferentes regiões tumorais (peritumoral, periférica tumoral e intratumoral) de cânceres de mama triplo negativos com nenhum dos paramêtros analisados, incluindo variáveis anátomo-patológicos, sobrevida global e sobrevida livre de doença. Conclusões: Expressão de ALDH1 é frequentemente encontrada no estroma tumoral de cânceres de mama triplo negativos de tipo basal, estando associada com melhor evolução clínica; tal achado ressalta a importância de se considerar o microambiente tumoral ao se avaliar o impacto prognóstico da expressão de marcadores relacionados a células tronco cancerosas no câncer de mama. Além disso, vasos sanguíneos e linfáticos se encontram predominantemente nas regiões periférica tumoral e peritumoral destes tipos de tumores. A presença de associação significativa da DMVS em diferentes regiões tumorais com diversos paramêtros clínico-patológicos e pior sobrevida indica que tumores triplo negativos de comportamento biológico agressivo apresentam densidade microvascular sanguínea elevada. O presente estudo mostra, finalmente, que vasos sanguíneos parecem ter papel fundamental na progressão tumoral e capacidade metástatica de cânceres de mama triplo negativos, representando vias de disseminação da doença.
Abstract
Assunto
Sobrevivência livre de doença, Imunoistoquímica, Células estromais, Neovascularização patológica, Mama Câncer, Expressão gênica, Neoplasias da mama/genética, Neoplasias da mama/patologia, Neoplasias da mama/classificação, Estrogênios, Metástase neoplásica, Células-tronco, Estadiamento de neoplasias
Palavras-chave
Patologia