Avaliação da resposta imune humoral ao longo do desenvolvimento de tumor de mama triplo-negativo
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
Caracterizado pela ausência de receptores de progesterona (PR), estrógeno (ER), e fator de crescimento epidermal humano 2 (HER2), tumores de mama triplo-negativo (TNBC) são frequentemente associados a um pior prognóstico, recidiva precoce da doença, além do número limitado de tratamentos. Apesar disso, é o subtipo que apresenta maior atividade imunológica, pelos quais infiltrado linfocitário intenso é visto com maior frequência, e sua presença associado a um melhor prognóstico e melhores taxas de resposta ao tratamento. Embora presentes, o impacto do desenvolvimento de neoplasias de mama triplo-negativas sob a dinâmica de linfócitos B, assim como o efeito de modalidades terapêuticas emergentes nesta resposta imunológica humoral ainda é pouco conhecida. Reportamos que o desenvolvimento de tumores de mama experimentais induzidos por células 4T1 e E0771 acarretaram na elevação de linfócitos B no linfonodo drenante dos animais em período ainda inicial da carcinogênese. Embora não tenham sido observados diferenças significativas para populações B regulatórias B10, observamos elevação no número de linfócitos B LAG-3, fenótipo este com elevada expressão de IgD, sugerindo estágios iniciais de ativação. Este fenótipo foi novamente encontrado na análise de transcritoma utilizando dados de pacientes com câncer de mama, sendo verificado em parcela de células B de centro germinativo, população que junto a linfócitos B naïve e de memória estavam associados a melhor taxa de progressão livre de doença. Adicionalmente, demonstramos que embora o tratamento combinatório por anti-PD-1 + anti-LAG-3 tenha reduzido o volume
tumoral e contribuído para a elevação de linfócitos TCD4 e TCD8 no microambiente tumoral, alterações não foram observadas para linfócitos B após esse tratamento. Embora o tratamento combinatório tenha acarretado em expansão significativa de células B de centro germinativo e plasmócitos no linfonodo drenante dos animais, assim como elevação de IgG1 no soro, estes anticorpos não foram capazes de melhor reconhecer antígenos proteicos tumorais. Os resultados sugerem que tumores triplo-negativo contribuem para resposta imunológica humoral diversa, caracterizada por elevada diversidade celular. Apesar da detecção dos diferentes fenótipos, ensaios funcionais são essenciais para determinar as funções associadas a cada uma destas células, em condições patológicas e sob tratamento.
Abstract
Characterized by the absence of progesterone (PR), estrogen (ER), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), triple-negative breast cancer (TNBC) is often associated with a worse prognosis, early disease recurrence, and a limited number of treatment options. Despite this, it is the subtype that exhibits the highest immune activity, with a presence of intense lymphocytic infiltration, which is associated with a better prognosis and higher treatment response rates. Although present, the impact of the development of triple-negative breast neoplasms on the dynamics of B lymphocytes, as well as the effect of emerging therapeutic modalities on this humoral immune response, is still poorly understood. Here, we report that the development of experimental breast tumors induced by 4T1 and E0771 cells resulted in an increase in B lymphocytes in the draining lymph node of animals in the early stages of carcinogenesis. While no significant differences were observed for regulatory B10 populations, we observed an increase in the number of LAG-3-expressing B lymphocytes, a phenotype with high expression of IgD, suggesting early stages of activation. This phenotype was also found in the transcriptome analysis using data from breast cancer patients, being verified in a portion of germinal center B cells, a population that, along with naive and memory B lymphocytes, was associated with a better progression-free survival (PFS) rate. Additionally, we demonstrated that although the combination treatment with anti-PD-1 + anti-LAG-3 reduced tumor volume and contributed to the increase of CD4 and CD8 T lymphocytes in the tumor microenvironment, no changes were observed for B lymphocytes after this treatment. Although the combination treatment led to a significant expansion of germinal center B cells and plasma cells in the draining lymph node of the animals, as well as an elevation of IgG1 in the serum, these antibodies were not able to better recognize tumor protein antigens. The results suggest that triple-negative tumors contribute to a diverse humoral immune response, characterized by high cellular diversity. Despite the detection of different phenotypes, functional assays are essential to determine the functions associated with each of these cells under pathological conditions and treatment.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Imunidade, Imunoterapia, Neoplasias de Mama Triplo Negativas, Subpopulações de Linfócitos B
Palavras-chave
TNBC, Infiltrado linfocitário, Resposta Imune Humoral, Imunoterapia