TRPV4 and KRAS and FGFR1 gain-of-function mutations drive giant cell lesions of the jaw

Abstract

Lesões de células gigantes da mandíbula (GCLJ) são tumores debilitantes de origem desconhecida com terapias disponíveis limitadas. Aqui, analisamos 58 amostras esporádicas usando sequenciamento de próxima geração ou direcionado e relatamos mutações somáticas, heterozigóticas e de ganho de função em KRAS, FGFR1 e p.M713V/I-TRPV4 em 72% (42/58) de GCLJ. As mutações TRPV4 p.M713V/I são exclusivas do GCLJ central e ocorrem em uma posição crítica adjacente ao poro permeável a cátions do canal. A expressão de mutantes TRPV4 em células HEK293 leva ao aumento da morte celular, bem como ao aumento da atividade constitutiva e estimulada do canal, ambos os quais podem ser prevenidos usando antagonistas de TRPV4. Além disso, essas mutações induzem a ativação sustentada de ERK1/2, indicando que seus efeitos convergem com os das mutações KRAS e FGFR1 na ativação da via MAPK em GCLJ. Nossos dados ampliam o espectro de canalopatias do TRPV4 e fornecem justificativa para o uso de antagonistas do TRPV4 e RAS/MAPK à beira do leito no GCLJ.