Efeito da Angiotensina-(1-7) sobre o comportamento ansioso em camundongos submetidos a inflamação pulmonar alérgica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
A asma alérgica é uma doença respiratória crônica, até o momento sem cura. Um aspecto que dificulta o controle da asma, é a sua associação com ansiedade e depressão. Essas comorbidades estão presentes em cerca de 50% dos pacientes com asma de difícil controle. A angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)], um mediador importante do sistema renina-angiotensina, atenua o remodelamento e hiper-reatividade das vias aéreas, além de estimular a resolução do processo inflamatório em modelo de asma crônica. Além disso, a Ang-(1-7) apresenta também efeito ansiolítico/ anti-depressivo quando administrada no sistema nervoso central. O objetivo do presente estudo foi avaliar se parte do efeito benéfico induzido pela Ang-(1-7) para o restabelecimento da homeostasia pulmonar na asma poderia estar relacionado ao comportamento emocional. Foram utilizados camundongos machos das linhagens Balb/c, C57BL/6J e animais knockout para o receptor Mas (Mas KO), com 8 a 10 semanas de idade. Os animais foram submetidos ao modelo experimental de asma alérgica e avaliação dos comportamentos do tipo ansioso/depressivo, e parâmetros de inflamação pulmonar. Neste trabalho mostramos que o tratamento de camundongos asmáticos com Ang-(1-7) oral ou intranasal, atenuou o comportamento do tipo ansioso e parâmetros indicativos de inflamação pulmonar. Mostramos ainda, que os efeitos benéficos da Ang-(1-7) administrada perifericamente não foram alterados pela infusão ICV com o antagonista, A-779. Além disso, a infusão ICV com Ang-(1-7), não só preveniu os comportamentos do tipo ansioso e depressivo, como atenuou parcialmente a inflamação pulmonar. Mostramos também que os animais asmáticos com deleção do receptor Mas apresentaram parâmetros inflamatórios atenuados, e ainda sim exibiram comportamentos do tipo ansioso/depressivo. Observamos ainda que o modelo experimental de asma provocou a redução dos níveis de noradrenalina, adrenalina e dopamina nas regiões do córtex e do hipocampo, que não foi modificada pelos tratamentos oral ou intranasal com Ang-(1-7). E por fim, observamos que o tratamento por via oral com Ang-(1-7) preveniu o aumento da atividade neuronal em regiões relacionadas ao controle emocional, como o núcleo paraventricular do hipotálamo e o hipocampo.
Em conjunto, estes resultados indicam que a Ang-(1-7) combina efeitos anti-inflamatórios e ansiolíticos reforçando o interesse no desenvolvimento de novas formulações baseadas em Ang-(1-7) para o tratamento de doenças inflamatórias.
Abstract
Allergic asthma is a chronic respiratory disease without a cure up to this time. One aspect that
makes asthma control difficult is its association with anxiety and depression. These comorbidities
are present in approximately 50% of patients with difficult-to-control asthma. Angiotensin-(1-7)
[Ang-(1-7)], an important mediator of the renin-angiotensin system, attenuates airway remodeling
and hyperreactivity, in addition to stimulating the resolution of the inflammatory process in an
asthma model chronic. In addition, Ang-(1-7) also has an anxiolytic/antidepressant effect when
administered into the central nervous system. The objective of the present study was to evaluate
whether part of the beneficial effect induced by Ang-(1-7) for the restoration of pulmonary
homeostasis in asthma could be related to an improvement in emotional behavior. Eight to 10
weeks old male Balb/c and C57BL/6J mice strains and Mas receptor knockout animals (Mas KO)
were used. Animals were subjected to the experimental model of allergic asthma and to
evaluations of anxious/depressive behaviors and lung inflammation parameters. In this work we
showed that treatment of asthmatic mice with oral or intranasal Ang-(1-7) attenuated the anxiety-
and depression-like behaviors in association to reduction in parameters indicative of pulmonary
inflammation. We also showed that the beneficial effects of peripherally administered Ang-(1-7)
were not altered by ICV infusion with the Mas antagonist, A-779. Furthermore, ICV infusion with
Ang-(1-7) not only prevented anxiety- and depressive-like behaviors, but also partially attenuated
lung inflammation. We also showed that asthmatic animals with Mas receptor deletion had
attenuated inflammatory parameters, and still exhibited anxious/depressive behaviors. We also
observed that the experimental model of asthma caused a reduction in the levels of noradrenaline,
adrenaline and dopamine in the regions of the cortex and hippocampus, which was not modified
by oral or intranasal treatments with Ang-(1-7). Finally, we observed that oral treatment with
Ang-(1-7) prevented the increase in neuronal activity in regions related to emotional control, such
as the paraventricular nucleus of the hypothalamus and the hippocampus. Taken together, these
results indicate that Ang-(1-7) combines anti-inflammatory and anxiolytic and anti-depressive
effects, reinforcing the interest in the development of new formulations based on Ang-(1-7) for
the treatment of inflammatory diseases.
Assunto
Fisiologia, Asma, Inflamação, Angiotensinas, Ansiedade, Depressão
Palavras-chave
Asma, Inflamação, Angiotensina-(1-7), Ansiedade, Depressão
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