O tratamento com VU0409551, um modulador alostérico positivo do mGluR5, melhora sinais clínicos, parâmetros imunológicos e moleculares em um modelo murino da esclerose múltipla
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
Palavras-chave: esclerose múltipla; EAE; A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa, autoimune, inflamatória e desmielinizante. É a principal doença incapacitante em adultos jovens e seus sintomas são variados e dependentes da região afetada no sistema nervoso central. As drogas modificadoras de doença que são utilizadas para tratar a EM frequentemente apresentam efeitos colaterais graves, são incapazes de curar e falham em conter a progressão independente de recaídas. O receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 (mGluR5) vem sendo apontado como alvo terapêutico para doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias. Com isso, o objetivo deste estudo é avaliar os efeitos do tratamento com VU0409551, um modulador alostérico positivo (MAP) de mGluR5, em parâmetros comportamentais de ansiedade e depressão, fisiopatológicos, imunológicos e moleculares no modelo EAE. A modulação alostérica positiva de mGluR5, através do tratamento com VU0409551 em animais EAE, foi capaz de: I) melhorar a pontuação clínica dos animais e prevenir a queda de peso natural do modelo; II) diminuir comportamentos semelhantes a ansiedade ao aumentar o número de entradas no campo claro no teste da caixa claro-escuro e aumentar o tempo no braço aberto e entradas no braço aberto no teste de labirinto em cruz elevado; III) modular a resposta imune periférica ao prevenir aumento de IL-17 e de células Th1 no baço; IV) regular negativamente vias relacionadas ao sistema imune que são reguladas positivamente quando a EAE é induzida; V) diminuir a expressão gênica de marcadores de oligodendrócitos associados a doença, como a Serpina3n e H2D1; VI) normalizar o aumento no número de astrócitos no córtex; VII) prevenir aumento de micróglias e influxo de monócitos no SNC. Esses dados reforçam o papel do mGluR5 como possível alvo terapêutico para doenças neuroinflamatórias e neurodegenerativas, já que o uso de um MAP de mGluR5, o VU0409551, apresenta
Abstract
Multiple Sclerosis (MS) is a neurodegenerative, autoimmune, inflammatory, and
demyelinating disease. It is the leading cause of disability in young adults, and its
symptoms vary depending on the region of the central nervous system affected.
Disease-modifying drugs used to treat MS often have serious side effects, are unable
to cure the disease, and fail to halt its relapse-independent progression. The type 5
metabotropic glutamate receptor (mGluR5) has been identified as a potential
therapeutic target for neurodegenerative and neuroinflammatory diseases. Therefore,
the aim of this study is to evaluate the effects of treatment with VU0409551, a positive
allosteric modulator (PAM) of mGluR5, on behavioral parameters related to anxiety
and depression, as well as pathophysiological, immunological and molecular
parameters, in the EAE model. Positive allosteric modulation of mGluR5 through
treatment with VU0409551 in EAE animals was able to: I) improve clinical score and
prevent the model's characteristic weight loss; II) reduce anxiety-like behaviors by
increasing the number of entries into the light area in the light-dark box test, and by
increasing both time spent and entries in the open arm in the elevated plus maze test;
III) modulate the peripheral immune response by preventing the increase of IL-17 and
Th1 cells in the spleen; IV) downregulate immune-related pathways that are
upregulated when EAE is induced; V) reduce the gene expression of diseaseassociated oligodendrocyte markers such as Serpina3n and H2D1; VI) normalize the
increased number of astrocytes in the cortex; VII) prevent the increase of microglia and
the influx of monocytes into the CNS. These findings reinforce the role of mGluR5 as
a potential therapeutic target for neuroinflammatory and neurodegenerative diseases,
as the use of the mGluR5 PAM, VU0409551, demonstrates protective and
immunomodulatory effects.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Esclerose Múltiplas, Encefalomielite Autoimune Experimental, Receptor de Glutamato Metabotrópico 5
Palavras-chave
Esclerose Múltipla, GluR5, VU0409551
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