The Inhibition of Phosphoinositide-3 Kinases Induce Resolution of Inflammation in a Gout Model
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A inibição das fosfoinositídeo-3-quinases induz a resolução da inflamação em um modelo de gota
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Resumo
As fosfoinositídeo-3-quinases (PI3Ks) são enzimas de sinalização centrais envolvidas em muitos aspectos da função das células imunes. PI3Kγ e PI3Kδ são as principais isoformas expressas em leucócitos. O papel das isoformas de PI3K na resolução da inflamação ainda é pouco compreendido. Neste estudo, investigamos a contribuição de PI3Kγ e PI3Kδ para a resolução da inflamação em um modelo de gota em camundongos.
Métodos e Resultados: Os experimentos foram realizados em camundongos machos C57/Bl6 selvagens. Inibidores seletivos de PI3K-γ (AS605240) ou PI3Kδ (GSK045) foram injetados na articulação 12 horas após a injeção de cristais de MSU, ou seja, no pico da inflamação. A inibição de qualquer uma das isoformas de PI3K diminuiu o número de neutrófilos que migraram em resposta à injeção de cristais de MSU. Isso foi associado à redução da atividade da mieloperoxidase e dos níveis de IL-1β nos tecidos periarticulares, bem como à redução do escore histológico. A disfunção articular, observada pela redução da hipernocicepção mecânica, foi atenuada pelo tratamento com qualquer um dos inibidores. A diminuição no número de neutrófilos foi associada ao aumento da apoptose e da eferocitose dessas células. Houve um encurtamento dos intervalos de resolução, sugerindo que a inibição de qualquer uma das isoformas induziu a resolução da inflamação neutrofílica. O bloqueio de PI3Kγ ou PI3Kδ reduziu a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB). Um inibidor pan-PI3K (CL27c) reduziu a inflamação induzida por cristais de MSU em uma magnitude semelhante à obtida pelos inibidores seletivos de PI3Kγ ou PI3Kδ isoladamente.
Conclusão: Em conjunto, esses resultados sugerem que os neutrófilos podem usar PI3Kγ ou PI3Kδ para permanecer na cavidade e que o bloqueio de qualquer uma das isoenzimas é suficiente para induzir sua apoptose e resolver a inflamação em um modelo murino de gota.
Abstract
Phosphoinositide-3 kinases (PI3Ks) are central signaling enzymes that are involved in many aspects of immune cell function. PI3Kγ and PI3Kδ are the major isoforms expressed in leukocytes. The role of PI3K isoforms in the resolution of inflammation is still poorly understood. Here, we investigated the contribution of PI3Kγ and PI3Kδ to the resolution of inflammation in a model of gout in mice.
Methods and Results: Experiments were performed in wild-type male C57/Bl6 mice. Selective inhibitors of PI3K-γ (AS605240) or PI3Kδ (GSK045) were injected in the joint 12 h after injection of MSU crystals, hence at the peak of inflammation. Inhibition of either PI3K isoform decreased number of neutrophils that migrated in response to the injection of MSU crystals. This was associated with reduction of myeloperoxidase activity and IL-1β levels in periarticular tissues and reduction of histological score. Joint dysfunction, as seen by reduced mechanical hypernociception, was improved by treatment with either inhibitor. The decrease in neutrophil numbers was associated with enhanced apoptosis and efferocytosis of these cells. There was shortening of resolution intervals, suggesting inhibition of either isoform induced the resolution of neutrophilic inflammation. Blockade of PI3Kγ or PI3Kδ reduced Nuclear Factor kappa B (NF-κB) activation. A pan-PI3K inhibitor (CL27c) reduced inflammation induced by MSU crystals by a magnitude that was similar to that attained by the PI3Kγ or PI3Kδ selective inhibitors alone.
Conclusion: Taken together, these results suggest that neutrophils can use PI3Kγ or PI3Kδ to remain in the cavity and blockade of either isoenzyme is sufficient to induce their apoptosis and resolve inflammation in a murine model of gout.
Assunto
Fosfatidilinositol 3-quinases, Inflamação, Gota
Palavras-chave
Gout, Neutrophil, Resolution of inflammation, Phosphoinositide-3 kinases, Inflammation
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https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2018.01505/full