Síntese e avaliação da atividade citotóxica de compostos nitroaromáticos
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Rosemeire Brondi Alves
Jarbas Magalhaes Resende
Diogo Teixeira Carvalho
Lílian Sibelle Campos Bernardes
Jarbas Magalhaes Resende
Diogo Teixeira Carvalho
Lílian Sibelle Campos Bernardes
Resumo
Em um estudo realizado com compostos nitroaromáticos, as amidas N-[4(clorometil)-3-nitrobenzoil]morfolina e 4-(clorometil)-3-nitro-N-propilbenzamida exibiram atividade citotóxica significativa e seletividade para células hipóxicas em diferentes linhagens de células tumorais in vitro. No presente trabalho é relatado o planejamento e a síntese de análogos das amidas protótipo, por variações dos substituintes do anel, assim como variação do anel benzênico por anéis heterocíclicos, a fim de se obter maior diversidade estrutural e compostos mais potentes e seletivos. Os heterociclos indólicos e quinolínicos foram sintetizados utilizando-se reações clássicas da química de heterociclos. Para substituições nos anéis e demais posições, foram conduzidas reações de nitração, reação de Mannich, bromação radicalar, fluoração, esterificação, dentre outras. Os análogos sintetizados foram avaliados quanto à sua atividade antiproliferativa em três linhagens de células tumorais humanas: MDA-MB (adenocarcinoma de mama), MCF-7 (adenocarcinoma de mama estrógenodependente) e HCT (carcinoma colorretal). Os ensaios foram realizados em condição de normóxia (cultura 2D) e em modelo de hipóxia (cultura 3D). A toxicidade para células normais (VERO) também foi determinada para o cálculo do índice de seletividade (IS). Entre as substâncias avaliadas, destacam-se a quinolina 5, o derivado dinitrado 18 e a amida 31. Apesar de não apresentarem seletividade para o modelo de hipóxia utilizado, esses compostos são promissores como agentes antitumorais per se, com valores de CI50 na faixa de micromolar baixo e IS 4. Os nitroindóis 42, 44 e 47 e a nitroquinolina 4, apesar de exibirem baixa potência, se mostraram mais seletivos para o modelo de hipóxia, em relação ao modelo de normóxia. Os resultados obtidos neste trabalho são importantes para o direcionamento dos estudos em relação aos compostos nitrobenzílicos, bem como podem ser utilizados para o planejamento de novos análogos no desenvolvimento de novas classes de agentes biorredutíveis, como os nitroindóis e nitroquinolinas, para o tratamento do câncer.
Abstract
In a recent study the cytotoxic activity of a series of nitro aromatic compounds were evaluated against cancer cell lines in vitro. The amides N-[4(chloromethyl)-3-nitrobenzoyl]morpholine and 4-(chloromethyl)-3-nitro-Npropylbenzamide showed significant activity and selectivity to hypoxic cells. In this work we describe the synthesis of several analogues of these hit compounds by ring substituent variations and variation of benzene ring by heterocyclic rings to generate more potent and selective compounds, with structural diversity. Quinoline and indol rings were synthesized using classical reactions of heterocyclic chemistry. For ring substituents and other positions, reactions like nitration, Mannich, bromination, fluorination and esterification were conducted. The synthesized analogues were assessed in vitro against three cancer cell lines: MDA-MB (breast adenocarcinoma), MCF-7 (breast adenocarcinoma estrogen-dependent) e HCT (colorectal carcinoma). The experiments were conducted at normoxia (2D culture) and hypoxia model (3D culture). The toxicity to normal cells (VERO) was also evaluated to determine the selectivity index (SI). Among the tested compounds, the quinoline 5, dinitrated derivative 18 and amide 31 were found to be active. Despite not exhibit selectivity to hypoxia model, these compounds are promising as antitumor agents per se, with IC50 values in low micromolar range and SI 4. Although nitroindoles 42, 44 and 47 and nitroquinoline 4 displayed low potency, these compounds were more selective to hypoxia model compared to normoxia. The obtained results provide new insights to the design of nitrobenzylic compounds and can be useful for planning novel analogues in the development of new classes of bioreductive agents, such as nitroindoles and nitroquinolines, for cancer treatment.
Assunto
Hipóxia, Compostos orgânicos Síntese, Câncer, Compostos nitroaromáticos, Agentes antineoplásicos
Palavras-chave
Ciência farmacêuticas