Fatores associados às mutações de resistência à integrase em indivíduos iniciando a terapia antirretroviral contendo dolutegravir: coorte retrospectiva, Brasil 2017-2019.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Clarice Chemello
Juliana de Oliveira Costa
Lorenza Nogueira Campos Dezanet
Thais Piazza de Melo
Juliana de Oliveira Costa
Lorenza Nogueira Campos Dezanet
Thais Piazza de Melo
Resumo
Introdução: A Organização Mundial de Saúde recomenda o dolutegravir (DTG), um inibidor da integrasse do HIV, como componente da terapia antirretroviral (TARV) de primeira linha. No Brasil, desde 2017, o DTG tem sido utilizado como primeira opção de início de tratamento de pessoas vivendo com HIV (PVHA), em associação com lamivudina (3TC) e tenofovir (TDF). Objetivo: Analisar a incidência e fatores associados a mutações de resistência viral à integrase em PVHA iniciando a TARV com esquema contendo DTG que realizaram o exame de genotipagem pós início do tratamento. Métodos: Trata-se de um estudo de coorte retrospectiva incluindo
indivíduos iniciando a TARV, no Brasil, identificados por meio de pareamento probabilístico entre três bancos de dados do Ministério da Saúde: Sistema de Controle Logístico de Medicamentos (Siclom), Sistema de Controle de Exames Laboratoriais (Siscel) e Sistema de Controle de Exames de Genotipagem (Sisgeno). Foram analisadas características sociodemográficas, clínicas e relacionadas ao tratamento em indivíduos com registro de genotipagem de janeiro de 2017 até dezembro de 2019. O nível de resistência ao DTG foi definido pela classificação da base de dados Stanford HIV Drug Resistance. A adesão foi mensurada pela proporção de dias cobertos (PDC) por meio do cálculo CMA5, considerando como adesão ideal aqueles com o PDC ≥ 80%. Os fatores associados à presença de
resistência ao DTG foram avaliados por meio de regressão de Cox. Resultados: Dos 430 participantes, 30 (7,0%) apresentaram resistência ao DTG com quatro indivíduos apresentando mutações de alto nível de resistência. As principais mais presentes foram N155H, encontrada em nove indivíduos, seguida pela E138KAE (n=7), G140SDGAE e Q148HR (n=6), R263K (n=5), e E92QVG (n=4), S147G e T66K (n=1), enquanto as mutações menores mais comuns foram L101I (n=17) e A124T (n=14). Os fatores de risco associados a presença de resistência ao DTG na análise multivariada foram o sexo masculino (HR: 4,7; IC95% 1,89 – 11,7), uso de
raltegravir depois da necessidade de troca (HR: 3,26; 1,54 – 6,94), adesão não ideal < 80% (HR: 3,3; 1,31 – 8,35) e apresentar resistência à classe ITRN (HR: 3,17; IC95% 1,44 – 6,9). Conclusão: A proporção de mutações encontrada evidencia a presença de resistência ao DTG em indivíduos em início de tratamento. A vigilância da resistência ao DTG deve ser monitorada especialmente em relação às características individuais, clínicas e relacionadas ao tratamento.
Abstract
Introduction: The World Health Organization (WHO) recommends dolutegravir (DTG), an HIV integrase inhibitor, as a key component of first-line antiretroviral therapy (ART). In Brazil, DTG has been used since 2017 as the preferred initial treatment for people living with HIV (PLWH), combined with lamivudine (3TC) and tenofovir (TDF). Objective: To analyze the incidence and associated factors of viral
resistance mutations to integrase among PLWH initiating ART with a DTG-containing regimen and who underwent genotypic testing after treatment initiation. Methods: This is a retrospective cohort study including individuals initiating ART in Brazil, identified through probabilistic matching across three Ministry of Health databases: the Sistema de Controle Logístico de Medicamentos (Siclom), Sistema de Controle de Exames Laboratoriais (Siscel) and Sistema de Controle de Exames de Genotipagem (Sisgeno). Sociodemographic, clinical, and treatment-related characteristics were analyzed for individuals with recorded genotyping from January
2017 to December 2019. Resistance levels to DTG were classified according to the Stanford HIV Drug Resistance Database. Adherence was measured by the proportion of days covered (PDC) using the CMA5 calculation, with optimal adherence defined as PDC ≥ 80%. Factors associated with DTG resistance were evaluated using Cox regression. Results: Of the 430 participants, 30 (7.0%)
exhibited resistance to DTG, with four individuals showing high-level resistance mutations. The most frequent major mutations were N155H, found in nine individuals, followed by E138KAE (n=7), G140SDGAE and Q148HR (n=6), R263K (n=5), and E92QVG (n=4), S147G, and T66K (n=1). The most common minor mutations included L101I (n=17) and A124T (n=14). In multivariate analysis, risk factors associated with DTG resistance included male sex (HR: 4.7; 95% CI: 1.89 – 11.7), previous use of raltegravir after requiring a treatment switch (HR: 3.26; 1.54 – 6.94), suboptimal adherence < 80% (HR: 3.3; 1.31 – 8.35), and resistance to the NRTI class (HR: 3.17; 95% CI: 1.44 – 6.9). Conclusion: The observed proportion of mutations highlights the presence of DTG resistance among treatment-naive individuals. Ongoing DTG resistance surveillance should focus on individual, clinical, and treatment-related characteristics.
Assunto
Palavras-chave
HIV-1, Inibidor da Integrase, Primeira linha de tratamento, Adesão, Dolutegravir, Resistência