Targeting the Annexin A1-FPR2/ALX pathway for host-directed therapy in dengue disease

Abstract

As respostas imunes do hospedeiro contribuem para a patogênese e a gravidade da dengue, mas a possibilidade de que a falha nas vias endógenas de resolução da inflamação possa caracterizar a doença não foi contemplada. A proteína pró-resolução Anexina A1 (AnxA1) é conhecida por contrabalançar a inflamação hiperexuberante e a ativação de mastócitos (MC). Nossa hipótese é que o envolvimento inadequado de AnxA1 é a base da tempestade de citocinas e das patologias vasculares associadas à doença da dengue. Os níveis de AnxA1 foram examinados no plasma de pacientes com dengue e camundongos infectados. Camundongos imunocompetentes, knockout do receptor um de interferon (alfa e beta) (KO), AnxA1 KO e KO do receptor de formil peptídeo 2 (FPR2) foram infectados com o vírus da dengue (DENV) e tratados com o peptídeo mimético de AnxA1 Ac2-26 para análise. Além disso, o efeito de Ac2-26 na degranulação de MC induzida por DENV foi avaliado in vitro e in vivo. Observamos que os níveis circulantes de AnxA1 estavam reduzidos em pacientes com dengue e em camundongos infectados com DENV. Enquanto a ausência de AnxA1 ou de seu receptor FPR2 agravou a doença em camundongos infectados, o tratamento com o peptídeo agonista de AnxA1 atenuou as manifestações da doença e os sintomas. Ambos os desfechos clínicos foram atribuídos à modulação da degranulação de células-tronco mediada por DENV, independente da carga viral. Assim, identificamos que níveis alterados do mediador pró-resolução AnxA1 são de relevância patológica na infecção por DENV, sugerindo os agonistas de FPR2/ALX como um alvo terapêutico para a doença da dengue.