Relação estrutura/atividade entre lignanas e mecanismos envolvidos na vasodilatação em aorta de camundongo
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
Estudos demonstraram que lignanas apresentam propriedades benéficas ao sistema cardiovascular, apresentando ação anti-hipertensiva, vasodilatadora e protetora vascular. Foi Investigado a relação estrutura-atividade e o mecanismo de ação do efeito vasodilatador de lignanas em aorta de camundongos. Aortas de camundongos foram mantidas em um sistema de banho de órgão em solução fisiológica de Krebs-Riger. Curvas concentração-resposta cumulativas de lignanas: grandisina, licarina A e yangambina foram obtidas. Em aortas com endotélio funcional, grandisina, licarina A e yangambina induzem efeito vasodilatador concentração-dependente (pCI50 = 4,30 ± 0,13, > 4,00 e 4,51 ± 0,05, respectivamente). Na ausência de endotélio funcional o efeito vasodilatador da grandisina não foi alterado. No entanto, a ação vasodilatadora da licarina A foi significativamente reduzida e promoveu um deslocamento para direita da curva concentração-efeito de yangambina. O mesmo padrão de respostas foi observado com a pré-incubação dos vasos com L-NAME. A pré-incubação de anéis de aorta com ODQ promoveu um deslocamento para direita da curva concentração-efeito de yangambina e de licarina A. A pré-contração dos vasos com KCl não reduziu o relaxamento vascular induzido por grandsina e yangambina. Na ausência de cálcio extracelular, a pré-incubação com grandisina e com yangambina reduziu a contração induzida por fenilefrina. Além disso, na ausência de cálcio extracelular, a pré-incubação com grandisina e com yangambina reduziram significativamente a contração induzida pela cafeína. A pré-incubação de anéis de aorta com grandisina e com yangambina reduziu a intensidade de fluorescência emitida por Fluo 4-AM diante ao estímulo de fenilefrina na presença de cálcio extracelular. Em contrapartida, vasos pré-incubados com grandisina e com yangambina não apresentaram alteração na intensidade de fluorescência emitida por Fluo 4-AM na ausência de cálcio extracelular. O grupamento propenilbenzofurano da licarina A pode ser responsável por um efeito vasodilatador dependente de endotélio e de óxido nítrico, enquanto que o único grupo furano da grandisina estaria relacionado com um mecanismo de ação independente de endotélio e dependente da inibição do influxo de cálcio. O grupo furofurano da yangambina parece permitir uma ativação parcial da vasodilatação dependente do endotélio e inibição do influxo de cálcio. Assim, este trabalho dá suporte para o desenvolvimento de novos fármacos vasodilatadores com base na estrutura de lignanas.
Abstract
Studies have shown that lignans have properties beneficial to the cardiovascular system, showing an anti-hypertensive, vasodilator and protective vascular action. The structure-activity relationship and the mechanism of action of the vasodilatory effect of lignans in mice aorta were investigated. Mice aortas were maintained in a organ system bath in Krebs-Riger saline. Cumulative concentration-response curves of lignans: grandisin, licarin A and yangambin were obtained. In aortas with functional endothelium, grandisin, licarin A and yangambin induce vasodilation effect, concentration-dependent (pIC50 = 4.30 ± 0.13,> 4.00 and 4.51 ± 0.05, respectively). In the absence of a functional endothelium the vasodilator effect of grandisin has not changed. However, the vasodilator effect of licarin A was significantly reduced and the concentration-effect curve of yangambin was shifted to the right. The same pattern of response was observed in vessels pre-incubated with L-NAME. Pre-incubation of aortic rings with ODQ promoted a shift to the right of yangambin and licarin A concentration-effect curves. Vessels pre-contracted with KCl did not reduce vascular relaxation induced by grandsin and yangambin. In medium without calcium, pre-incubation with grandisin and yangambin reduced the contraction induced by phenylephrine. Furthermore, in absence of extracellular calcium, pre-incubation with grandisin and yangambin significantly reduced the contraction induced by caffeine. Pre-incubation of the aortic rings with grandisin and yangambin reduced the intensity of fluorescence emitted by Fluo 4-AM front phenylephrine stimulation in the presence of extracellular calcium. In contrast, vessels pre-incubated with grandisin and yangambin had no significant effect on the fluorescence intensity emitted by Fluo 4-AM in the absence of extracellular calcium.The propenylbenzofuran group of licarin may be responsible for an endothelium- and nitric oxide-dependent mechanism, while the single furan group of grandisin could be related to a mechanism of action endothelium-independent and dependent of inhibition of calcium influx. The furofuran group of yangambin seem to allow a partial activation of endothelium-dependent vasodilatation and inhibition of calcium influx. Therefore, this work gives support for the development of new vasodilator drugs based on the structure of lignans.
Assunto
Vasodilatação/fisiologia, Lignanas, Licarina A, Yangambina, Fisiologia, Grandisina
Palavras-chave
Lignanas, Licarina A, Yangambina, Vasodilatação, Grandisina