Determinação da participação do transportador vesicular de acetilcolina em funções cognitivas através do uso de camundongos geneticamente modificados

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dc.creatorBraulio Marcone de Castro
dc.date.accessioned2019-08-13T14:20:39Z
dc.date.accessioned2025-09-08T22:49:02Z
dc.date.available2019-08-13T14:20:39Z
dc.date.issued2009-06-29
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1843/BUOS-8RAHVJ
dc.languagePortuguês
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Gerais
dc.rightsAcesso Aberto
dc.subjectColinérgicos
dc.subjectAcetilcolina
dc.subjectMemória
dc.subjectProteínas vesiculares de transporte de acetilcolina
dc.subjectEpidemiologia experimental
dc.subjectNeurotransmissores
dc.subjectVesículas sinápticas
dc.subject.otherFarmacologia bioquímica e molecular
dc.titleDeterminação da participação do transportador vesicular de acetilcolina em funções cognitivas através do uso de camundongos geneticamente modificados
dc.typeTese de doutorado
local.contributor.advisor-co1Vania Ferreira Prado
local.contributor.advisor1Marco Antonio Maximo Prado
local.contributor.referee1Marcus Vinicius Gomez
local.contributor.referee1Roberto Paes de Carvalho
local.contributor.referee1Paulo Caramelli
local.description.resumoA liberação do neurotransmissor acetilcolina (ACh) depende de sua estocagem em vesículas sinápticas, um passo controlado pela atividade do transportador vesicular de ACh (VAChT). A neurotransmissão mediada por ACh possui um importante papel em diferentes funções cognitivas, como memória, aprendizado e atenção. Por outro lado, disfunções do sistema colinérgico estão presentes em doenças que apresentam o comprometimento de funções cognitivas, como Doença de Alzheimer e Doença de Huntington. Interessados em determinar a importância do VAChT para funções fisiológicas do sistema colinérgico, nosso grupo desenvolveu, através de técnicas de recombinação homóloga, camundongos com diferentes níveis de redução na expressão do VAChT. Ao gerarmos e caracterizarmos camundongos nocaute para o VAChT, demonstramos a importância do transportador para a viabilidade dos animais e para o desenvolvimento normal do sistema neuromuscular. Entretanto, camundongos com a ausência do VAChT, devido à mortalidade precoce, são inviáveis para a realização de experimentos comportamentais. Passamos então a utilizar camundongos com redução na expressão do transportador (Kock-dowm), capazes de atingir a vida adulta e com desenvolvimento similar aos camundongos selvagens. Camundongos Knock-down heterozigoto (VAChT KDHET) e homozigoto (VAChT KDHOM) para o VAChT apresentam redução de 45% e 65% na expressão do VAChT, respectivamente. Realizamos experimentos capazes de avaliar diferentes formas de memória e aprendizado. Demonstramos que a redução na expressão do VAChT, e consequentemente na liberação de ACh, é capaz de prejudicar a memória social, sendo tal prejuízo revertido pela elevação farmacológica do tônus colinérgico. A redução na expressão do VAChT também trouxe prejuízos sobre o aprendizado não associativo, verifcado através da habituação ao campo aberto. Experimentos utilizando cocaína, uma droga capaz de inibir a recaptação de dopamina, sugerem que o déficit observado na habituação ao campo aberto pode envolver disfunções no balanço entre o sistema colinérgico e dopaminérgico. O aprendizado de tarefas procedurais, avaliado através do uso do cilindro giratório, mostrou-se mais lento em camundongos com redução da expressão do VAChT. Dessa forma, demonstramos que a liberação de ACh mediada pelo VAChT é essencial para a sobrevivência, além disso a deficiência de liberação de acetilcolina pelo transportador compromete o desenvolvimento normal da junção neuromuscular em camundongos. Com o uso de camundongos Knockdown, demonstramos que a atividade do VAChT é capaz de limitar a capacidade de formação de distintas formas de memória, com consequências sobre o aprendizado, de forma similar ao encontrado em determinadas doenças humanas
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