The Peptide PnPP-19, a Spider Toxin Derivative, Activates μ-Opioid Receptors and Modulates Calcium Channels
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O peptídeo PnPP-19, um derivado da toxina de aranha, ativa receptores opioides μ e modula canais de cálcio
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Resumo
O peptídeo sintético PnPP-19 compreende 19 resíduos de aminoácidos e representa parte da estrutura primária da toxina δ-CNTX-Pn1c (PnTx2-6), isolada do veneno da aranha *Phoneutria nigriventer* . Testes comportamentais sugerem que o PnPP-19 induz antinocicepção por meio da ativação dos receptores opioides CB1, μ e δ. Como a antinocicepção periférica e central induzida pelo PnPP-19 envolve a ativação de opioides, o objetivo deste trabalho foi identificar se esse peptídeo sintético poderia ativar diretamente receptores opioides e investigar a seletividade de subtipo para receptores opioides μ, δ e/ou κ. Além disso, também estudamos a modulação do influxo de cálcio induzida pelo PnPP-19 em neurônios do gânglio da raiz dorsal e analisamos se essa modulação era mediada por opioides. A PnPP-19 ativa seletivamente os receptores opioides μ, induzindo indiretamente a inibição dos canais de cálcio e, consequentemente, prejudicando o influxo de cálcio nos neurônios do gânglio da raiz dorsal (GRD). Curiosamente, apesar da ativação dos receptores opioides, a PnPP-19 não induz o recrutamento da β-arrestina 2. A PnPP-19 é o primeiro derivado de toxina de aranha que, dentre os receptores opioides, ativa seletivamente os receptores opioides μ. A ausência de recrutamento da β-arrestina 2 destaca seu potencial para o desenvolvimento de novos agonistas opioides aprimorados.
Abstract
The synthetic peptide PnPP-19 comprehends 19 amino acid residues and it represents part of the primary structure of the toxin δ-CNTX-Pn1c (PnTx2-6), isolated from the venom of the spider Phoneutria nigriventer. Behavioural tests suggest that PnPP-19 induces antinociception by activation of CB1, μ and δ opioid receptors. Since the peripheral and central antinociception induced by PnPP-19 involves opioid activation, the aim of this work was to identify whether this synthetic peptide could directly activate opioid receptors and investigate the subtype selectivity for μ-, δ- and/or κ-opioid receptors. Furthermore, we also studied the modulation of calcium influx driven by PnPP-19 in dorsal root ganglion neurons, and analyzed whether this modulation was opioid-mediated. PnPP-19 selectively activates μ-opioid receptors inducing indirectly inhibition of calcium channels and hereby impairing calcium influx in dorsal root ganglion (DRG) neurons. Interestingly, notwithstanding the activation of opioid receptors, PnPP-19 does not induce β-arrestin2 recruitment. PnPP-19 is the first spider toxin derivative that, among opioid receptors, selectively activates μ-opioid receptors. The lack of β-arrestin2 recruitment highlights its potential for the design of new improved opioid agonists.
Assunto
Peptídeos, Receptores opioides mu, Venenos de aranha
Palavras-chave
Phoneutria nigriventer, Opioid receptor, Spider toxin, Antinociception
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https://www.mdpi.com/2072-6651/10/1/43