Ativação da caspase-11 durante a infecção por Plasmodium Chabaudi
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
A malária é uma doença infecciosa causada pelo parasito Plasmodium spp., que é transmitido para seres humanos durante o repasto sanguíneo de fêmeas de mosquitos Anopheles spp. infectados. As principais características da malária são a alta parasitemia e a produção de citocinas pirogênicas, como IL-1 e TNF, que originam a febre e os calafrios. As citocinas pirogênicas e inflamatórias são produzidas por monócitos fagocíticos ativados por toxinas maláricas, como glicosil fosfatidilinositol (GPI) e hemozoína. Essas toxinas são agonistas para receptores de membrana e citoplasmáticos, como os receptores do tipo NOD (NLRs). O inflamassoma, formado por NLRs é importante para a ativação de caspase-1, enzima que cliva pró-IL-1 em sua forma ativa. Recentemente, foi descrita a via não canônica do inflamassoma, na qual a ativação de caspase-1 é dependente de caspase-11. Nós demonstramos que, durante a infecção por P. chabaudi a caspase-11 é induzida e ativada, porém não é importante para a ativação de caspase-1. Os animais infectados com P. chabaudi tornam-se hipersensibilizados ao desafio por lipopolissacarídeo (LPS), devido à produção de altos níveis de IL-1 e morrem poucas horas depois. Entretanto, demonstramos que a caspase-11 é importante para os altos níveis de IL-1, sendo os animais caspase-11 nocautes resistentes ao desafio com LPS.
Abstract
Malaria is an infectious disease caused by the parasite Plasmodium, which is transmitted through a bite from infected Anopheles mosquitoes. The main features of malaria disease are high parasitemia and systemic production of cytokines like IL-1 and TNF, which cause fever and chills. Pyrogenic and inflammatory cytokines production is initiated by phagocytic monocytes, which recognize malaria toxins like glycosylphosphatidylinositol (GPI) and hemozoin. These toxins are agonists of surface receptors and cytoplasmic receptors such as the NOD receptors (NLRs). The inflammasome that is composed by NLRs is important for caspase-1 activation, which in turn cleaves pro-IL-1 beta into its active form. Recently it was described non-canonical pathway caspase-1 activation by inflammasome, which is dependent of capase-11. We demonstrated that during P. chabaudi infection, the caspase-11 is induced and activated, but caspase-11 wasnt important to caspase-1 activation. The infected animals are hypersensitive, after lipopolysaccharide (LPS) challenge. This occurs because the infected and challenged animals show high levels of IL-1 and died a few hours later. However, we showed that caspase-11 can be important to IL-1 levels in infected animals that were challenged with LPS. Moreover, the infected animals caspase-11 knockout showed great number of survivals than wild type mice, after LPS challenge.
Assunto
Bioquímica e imunologia
Palavras-chave
Caspase-11, IL-1, Malária, Plasmodium chabaudi