Efeitos do antagonista do receptor canabinoide do tipo 1, AM4113, nas respostas comportamentais e celulares induzidas pela cocaína
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Effects of cannabinoid receptor antagonist type 1, AM4113, on cocaine-induced behavioral and cellular responses
Primeiro orientador
Membros da banca
Gilda Ângela Neves
Lívia Dornela Godoy
Victor Rodrigues Santos
Flávio Afonso Gonçalves Mourão
Lívia Dornela Godoy
Victor Rodrigues Santos
Flávio Afonso Gonçalves Mourão
Resumo
O Transtorno por Uso de Substâncias é caracterizado pela busca compulsiva por drogas, alta vulnerabilidade à recaída e prejuízos funcionais. O sistema endocanabinoide modula o circuito de recompensa e representa um alvo terapêutico promissor. Estudos anteriores demonstraram que agonistas inversos do receptor canabinoide do tipo 1 (CB1R), como o Rimonabanto, reduzem a busca e a recaída induzidas pela cocaína, embora seu uso clínico tenha sido descontinuado devido a efeitos ansiosos e depressivos. Nesse contexto, o presente estudo invstigou se o AM4113, um antagonista seletivo do CB1R, poderia atenuar as alterações neurocomportamentais induzidas pela cocaína sem provocar efeitos psiquiátricos adversos.
Camundongos C57BL/6J machos e fêmeas receberam AM4113 (0,3; 1; 3 ou 10 mg/kg, i.p.) antes da administração de cocaína (15 mg/kg, i.p.) para avaliar: a atividade locomotora aguda e a liberação de glutamato em preparações sinaptossomais do hipocampo (HPC) e corpo estriado (STR); a sensibilização comportamental e hiperlocomoção condicionada, bem como a expressão de genes relacionados à via de recompensa no STR; e a preferência condicionada por lugar (PCL) e a densidade de espinhos dendríticos por coloração Golgi-Cox no córtex pré-frontal (PFC), HPC e STR. Efeitos ansiosos ou depressivos foram avaliados nos testes do labirinto em cruz elevado (LCE), suspensão pela cauda (Tail Suspension Test, TST) e nado forçado (Forced Swim Test, FST). Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de Ética Institucional (Protocolo nº 262/2023).
O AM4113 (10 mg/kg) reduziu a hiperlocomoção e a liberação de glutamato induzidas por cocaína; atenuou a sensibilização comportamental (3 mg/kg) e normalizou a maior parte das alterações gênicas; além de prevenir a indução da PCL (10 mg/kg) e o aumento da densidade de espinhos dendríticos no HPC. Importante destacar que o AM4113 não promoveu comportamentos relacionados à ansiedade ou depressão nos testes LCE, TST e FST em relação ao grupo controle.
Em conclusão, o AM4113 mostrou-se eficaz em mitigar os efeitos induzidos pela cocaína, sem provocar comportamentos ansiosos ou depressivos. Esses resultados destacam o papel do CB1R na modulação das respostas maladaptativas à cocaína, com um perfil melhorado para antagonistas em relação aos agonistas inversos.
Abstract
Substance Use Disorder is a characterized by compulsive drug-seeking behavior, high vulnerability to relapse, and functional impairments. The endocannabinoid system modulates the reward circuitry and represents a promising therapeutic target. Previous studies have shown that inverse agonists of the cannabinoid type 1 receptor (CB1R), such as Rimonabant, reduce cocaine-seeking and relapse, although their clinical use was discontinued due to anxiety- and depression-relatd effects. In this context, the present study investigated whether AM4113, a selective CB1R antagonist, could attenuate cocaine-induced neurobehavioral alterations without producing adverse psychiatric effects.
Male and female C57BL/6J mice received AM4113 (0.3, 1, 3, or 10 mg/kg, i.p.) prior to cocaine administration (15 mg/kg, i.p.) to evaluate: acute locomotor activity and glutamate release in synaptosomal preparations from the hippocampus (HPC) and striatum (STR); behavioral sensitization and conditioned hyperlocomotion, as well as the expression of genes related to the reward pathway in the striatum (STR); and Conditioned Place Preference (CPP) paradigm and dendritic spine density was assessed using Golgi-Cox staining in the prefrontal cortex (PFC), HPC, and STR. Anxiety- and depression- like behaviors were assessed using the Elevated Plus Maze (EPM), Tail Suspension Test (TST), and Forced Swim Test (FST). All experimental procedures were approved by the Institutional Ethics Committee (Protocol No. 262/2023).
AM4113 (10 mg/kg) reduced cocaine-induced hyperlocomotion and glutamate release induced by cocaine; attenuated behavioral sensitization (3 mg/kg) and normalized most of gene expression changes; and prevented CPP induction (10 mg/kg) and concaine-induced increase in dendritic spine density in the HPC. Importantly, AM4113 did not promoted anxiety- or depression-like behaviors in the EPM, TST, or FST compared to the control group.
In conclusion, AM4113 effectively mitigated cocaine-induced neurobehavior effects without producing anxiety- or depressive-like behaviors. These finds highlight the role of CB1R in modulating maladaptive responses to cocaine, with an improved profile for antagonists compared to inverse agonists.
Assunto
Farmacologia, Canabinoides, Cocaína, Receptores CB1 de Canabinoide, Plasticidade Neuronal
Palavras-chave
Cannabinoids, Cocaine, CB1R,, Reward system, Neuroplasticity