Multiparameter Optimization of Trypanocidal Cruzain Inhibitors With In Vivo Activity and Favorable Pharmacokinetics
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Otimização multiparamétrica de inibidores tripanocidas da cruzaína com atividade in vivo e farmacocinética favorável
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Resumo
A cruzaína, principal protease de cisteína do Trypanosoma cruzi , desempenha papéis fundamentais em todas as fases do ciclo de vida do parasita, incluindo a aquisição de nutrientes, a diferenciação, a evasão do sistema imunológico do hospedeiro e a invasão das células hospedeiras. Assim, a inibição desse alvo validado pode levar ao desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas. Neste estudo, uma abordagem de otimização multiparamétrica (MPO), modelagem molecular e relações estrutura-atividade (SARs) foram empregadas para a identificação de novos derivados de benzimidazol como potentes inibidores competitivos da cruzaína, com atividade tripanocida e farmacocinética adequada. Estudos farmacocinéticos extensivos permitiram a identificação de compostos metabolicamente estáveis e permeáveis, com altos índices de seletividade. Verificou-se que o CYP3A4 está envolvido na principal via metabólica, e a identificação de pontos fracos metabólicos forneceu informações para a otimização molecular. O composto 28 , que apresentou um equilíbrio promissor entre farmacodinâmica e farmacocinética, não causou toxicidade aguda e reduziu a carga parasitária tanto in vitro quanto in vivo.
Abstract
Cruzain, the main cysteine protease of Trypanosoma cruzi, plays key roles in all stages of the parasite’s life cycle, including nutrition acquisition, differentiation, evasion of the host immune system, and invasion of host cells. Thus, inhibition of this validated target may lead to the development of novel drugs for the treatment of Chagas disease. In this study, a multiparameter optimization (MPO) approach, molecular modeling, and structure-activity relationships (SARs) were employed for the identification of new benzimidazole derivatives as potent competitive inhibitors of cruzain with trypanocidal activity and suitable pharmacokinetics. Extensive pharmacokinetic studies enabled the identification of metabolically stable and permeable compounds with high selectivity indices. CYP3A4 was found to be involved in the main metabolic pathway, and the identification of metabolic soft spots provided insights into molecular optimization. Compound 28, which showed a promising trade-off between pharmacodynamics and pharmacokinetics, caused no acute toxicity and reduced parasite burden both in vitro and in vivo.
Assunto
Cisteína proteases, Trypanosoma cruzi, Doença de chagas, Farmacologia
Palavras-chave
Chagas disease, Cruzain, Medicinal chemistry, Drug design, Multiparameter optimization, Pharmacokinetics, Molecular modeling
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https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2021.774069/full