Síntese de potenciais agentes antifúngicos inibidores de glicosamina-6-fosfato síntase.
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Rossimiriam Pereira de Freitas
Rosemeire Brondi Alves
Jorge Luiz Humberto
Mauro Vieira de Almeida
Rosemeire Brondi Alves
Jorge Luiz Humberto
Mauro Vieira de Almeida
Resumo
Os aminoaçúcares são importantes componentes estruturais da parede celular de fungos e bactérias. A enzima glicosamina-6-fosfato sintase (GlmS), que catalisa a primeira etapa da via biossintética dosaminoaçúcares que é a formação de D-glicosamina-6-fosfato a partir de D-frutose-6-fosfato, tem sido estabelecida como um alvo atrativo para o desenvolvimento de fármacos antimicrobianos. É descrita, neste trabalho, a síntese de análogos aromáticos de -amino-2-desoxi-D-glucitol-6-fosfato (ADGP) e seu epímero, o 2-amino-2-desoxi-D-manitol-6-fosfato (ADMP), dois inibidores importantes da GlmS. Além disso, é descrita também a síntese de um derivado fluorado, análogo de D-frutose-6-fosfato, um dos substratos da GlmS. Os derivados aromáticos foram obtidos por reação de 3-aminofenol ou 3- benzoilresorcinol com epicloridrina racêmica ou com derivados adequadamente protegidos de (R) e (S)-N-terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-oxazolidina. O análogo fluorado foi obtido a partir da D-arabinose protegida, a qual foi submetida à reação com o difluorometiltiofosfonato de dietila, que forneceu o intermediário difluorado de frutose que foi desprotegido e fosforilado enzimaticamente. Nenhum dos compostos testados apresentou atividade contra Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisae, Candida albicans, Candida tropicallys, Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa quando analisados pelo método de difusão em ágar e na concentração de 1mg/mL. Para os fosfatos aromáticos, a avaliação da atividade antimicrobiana foi realizada pelo método de diluição seriada contra Candida albicans, Candida krusei, Sacharomyces cerevisae e Escherichia coli. Estes não apresentaram atividade frente aos microorganismos testados até a concentração de 10 mg/mL. O teste para a avaliação da atividade inibitória da enzima GlmS foi realizado para os fosfatos aromáticos e estes se mostraram inibidores modestos, com valores de CI50 na faixa de mmol/L.
Abstract
The aminosugars are very important structural components of bacteria and fungi cell walls. Glucosamine-6-phosphate synthase (GlmS), which catalyses the first step of the aminosugar biosynthetic pathway i.e. the formation of D-glucosamine-6-phosphate from D-fructose-6-phosphate, is therefore an interesting target in the fight against microorganisms. In this work is described the synthesis of aromatics analogs of 2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (ADGP) and its epimer 2-amino-2-deoxy-D-manitol-6-phosphate (ADMP) two important inhibitors of GlmS: three phosphoramides and two phosphates; and a fluorine derivative of D-fructose-6-phosphate, the substrate of GlmS. The aromatics derivatives were obtained from the reaction of 3-nitrophenol or 3- benzoylresorcinol with racemic epichlorohydrine or the appropriately protected R and S terc-butyl 1,1- dimethyl-4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidine carboxylate. For the fluorine derivative synthesis, the protected D-arabinose was the starting material and the reaction with diethyl difluoromethylthiophosphonate afforded the difluorinated D-fructose derivative which was deprotectedto give the derivative 1,1-difluoromethyl-D-fructose and was phosphorylated with hexokinase. None of the compounds showed antifungal activity against Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisae,Candida albicans and Candida tropicallys, Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, Saccharomyces cerevisiae when evaluated using the agar diffusion method, in the concentration of 1 mg/mL. Antifungal activity of phosphates was evaluated by a serial dilution microplate method against Candida albicans, Candida krusei, Sacharomyces cerevisae and Escherichia coli. They showed no activity against the microorganismstested, until the concentration of 10 mg/mL. In the enzymatic assay against GlmS, the aromatic phosphates analogs displayed modest inhibitory activity, with IC50 in the mmol L-1 range.
Assunto
Microbiologia farmacêutica, Síntese orgânica, Química farmacêutica, Farmácia, Antibióticos
Palavras-chave
AGENTES ANTIFÚNGICOS INIBIDORES DE GLICOSAMINA-6-FOSFATO SINTASE