Aberrant methylation patterns in colorectal cancer: a meta-analysis
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Padrões aberrantes de metilação no câncer colorretal: uma meta-análise
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Resumo
O câncer colorretal está entre as principais causas de morte por câncer em todo o mundo. Apesar das inúmeras caracterizações moleculares do fenômeno, a dinâmica exata de seu início e progressão permanece obscura. O início do câncer colorretal tem sido caracterizado por alterações nos perfis de metilação do DNA que, devido à estabilidade de seus padrões, são candidatos promissores para elucidar os eventos moleculares que estão na base desse fenômeno.
Para explorar e reforçar essa estabilidade, realizamos uma meta-análise em conjuntos de dados de metilação de DNA disponíveis publicamente, gerados a partir de amostras de tecido colorretal normal, adenoma (ADE) e adenocarcinoma (CRC) utilizando o array Illumina 450k, no âmbito da medicina de sistemas, buscando epissinaturas de genes tumorais, para produzir uma lista cuidadosamente selecionada de potenciais genes condutores, marcadores e alvos da doença. A análise parte de uma meta-análise diferencial dos perfis de metilação utilizando um pipeline analítico recentemente desenvolvido pelo nosso grupo [ 1 ], passando por reconstrução de redes, análises topológicas e funcionais, para finalmente destacar características epigenômicas relevantes. Nossos resultados mostram que genes já destacados por sua alteração genética ou transcricional no câncer colorretal também apresentam metilação diferencial, reforçando – independentemente do nível de controle celular – seu papel no complexo de alterações envolvidas na tumorigênese.
Essas descobertas foram finalmente validadas em uma coorte independente do The Cancer Genome Atlas (TCGA).
Abstract
Colorectal cancer is among the leading causes of cancer death worldwide. Despite numerous molecular characterizations of the phenomenon, the exact dynamics of its onset and progression remain elusive. Colorectal cancer onset has been characterized by changes in DNA methylation profiles, that, owing to the stability of their patterns, are promising candidates to shed light on the molecular events laying at the base of this phenomenon.
To exploit this stability and reinforce it, we conducted a meta-analysis on publicly available DNA methylation datasets generated on: normal colorectal, adenoma (ADE) and adenocarcinoma (CRC) samples using the Illumina 450k array, in the systems medicine frame, searching for tumor gene episignatures, to produce a carefully selected list of potential drivers, markers and targets of the disease. The analysis proceeds from a differential meta-analysis of the methylation profiles using an analytical pipeline recently developed by our group [1], through network reconstruction, topological and functional analyses, to finally highlight relevant epigenomic features. Our results show that genes already highlighted for their genetic or transcriptional alteration in colorectal cancer are also differentially methylated, reinforcing -regardless of the level of cellular control- their role in the complex of alterations involved in tumorigenesis.
These findings were finally validated in an independent cohort from The Cancer Genome Atlas (TCGA).
Assunto
Neoplasias colorretais, Metilação de DNA, Carcinogênese
Palavras-chave
Metilação do DNA, Câncer colorretal, Análise diferencial, Análise de rede, Metilação humana Infinium 450
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