POTTER: uma abordagem para engenharia de peptídeos para inibição competitiva da proteína Spike do SARS-COV-2
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
O SARS-CoV-2 é o vírus responsável pela doença respiratória denominada COVID-19, que desencadeou uma grave crise de saúde pública global. Desde 2020 a comunidade científica tem empreendido um esforço significativo no desenvolvimento de agentes profiláticos e terapêuticos seguros e eficazes contra esta doença. Neste contexto, os peptídeos surgiram como alternativa para a inibição do agente causador. No entanto, projetar peptídeos que se liguem eficientemente ainda é um desafio em aberto. Neste trabalho, apresenta-se um algoritmo para engenharia de peptídeos. Nossa estratégia consiste em partir de um peptídeo cuja estrutura é semelhante à região de interação da proteína ACE2 humana com a proteína Spike, interação fundamental para a infecção por SARS-CoV-2. Nossa metodologia é baseada em um algoritmo genético que realiza etapas sistemáticas de mutação aleatória, docking proteína-peptídeo (usando a biblioteca PyRosetta) e seleção dos peptídeos mais otimizados com base nos contatos feitos entre a interface peptídeo-proteína. Realizam-se três estudos de caso para avaliar os parâmetros do algoritmo POTTER e os resultados foram comparados com propostas apresentadas na literatura, indicando que os peptídeos gerados pelo POTTER, como o peptídeo HO do Estudo de Caso 1, apresentaram uma energia livre de Gibbs (ΔG) mais favorável (-13.6 kcal/mol) em comparação com o peptídeo inicial (-9.8 kcal/mol).. Além disso, realizaram-se simulações de dinâmica molecular (MD) (três sistemas, 200ns cada) para investigar se nossos peptídeos sugeridos poderiam interagir de forma estável com a proteína Spike. Nossos resultados sugerem que nossa metodologia pode ser uma estratégia promissora para a engenharia de peptídeos.
Abstract
SARS-CoV-2 is the virus responsible for the respiratory disease known as COVID-19, which has triggered a serious global public health crisis. Since 2020, the scientific community has undertaken a significant effort in developing safe and effective prophylactic and therapeutic agents against this disease. In this context, peptides have emerged as an alternative for inhibiting the causative agent. However, designing peptides that bind efficiently remains an open challenge. This work presents an algorithm for peptide engineering. Our strategy consists of starting with a peptide whose structure is similar to the interaction region of the human ACE2 protein with the Spike protein, a fundamental interaction for SARS-CoV-2 infection. Our methodology is based on a genetic algorithm that performs systematic steps of random mutation, protein-peptide docking (using the PyRosetta library), and selection of the most optimized peptides based on the contacts made between the peptide-protein interface. Three case studies were conducted to evaluate the parameters of the POTTER algorithm, and the results were compared with proposals presented in the literature, indicating that the peptides generated by POTTER, such as the HO peptide from Case Study 1, presented a more favorable Gibbs free energy (ΔG) (-13.6 kcal/mol) compared to the initial peptide (-9.8 kcal/mol). Furthermore, molecular dynamics (MD) simulations (three systems, 200ns each) were performed to investigate whether our suggested peptides could interact stably with the Spike protein. Our results suggest that our methodology may be a promising strategy for peptide engineering.
Assunto
Bioinformática, COVID-19, SARS-CoV-2, Peptídeos, Simulações de dinâmica molecular
Palavras-chave
COVID-19; SARS-CoV-2; peptídeos; docking; interações proteína-peptídeo; POTTER; simulações de dinâmica molecular.