Papel de SOCS2 na resposta imune e função cardíaca durante a infecção experimental por Trypanosoma cruzi
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Antonio Lucio Teixeira Junior
Danielle da Gloria de Souza
Danielle da Gloria de Souza
Resumo
A infecção com Trypanosoma cruzi resulta em uma reação inflamatória a qual limita a proliferação do parasita podendo causar cardiomiopatia Chagásica. A via da enzima 5-Lipoxigenase induz a expressão de SOCS2 (Supressor de Sinalização de Citocinas) que é um importante regulador da resposta imune. No presente trabalho, nós pesquisamos o papel de SOCS2 na patogênese da infecção pelo T. cruzi. Nós investigamos a expressão de SOCS2 em camundongos wild type (WT), 5-LO knockout (KO) e SOCS2 KO durante a infecção e seus efeitos no desenvolvimento da resposta imune e na fisiopatologia cardíaca. Nossos resultados mostraram uma redução da parasitemia eexpressão de citocinas como IFN-, TNF-, IL-6, IL-10, SOCS1 e SOCS3 no baço e IFN- , TNF-, SOCS1 e SOCS3 no coração de animais SOCS2 KO. Adicionalmente, houve um aumento da expressão de Lipoxina A4 e da geração/expansão de células T regulatóriase uma diminuição de células de memória em camundongos SOCS2 KO infectados com T. cruzi. Análises eletrofisiológicas e de ecocardiograma mostraram um dano na função cardíaca de animais SOCS2 KO infectados, o qual se deve em parte, a uma falha no controle de cálcio, nas mudanças do potencial de ação e de uma redução da corrente depotássio de cardiomiócitos isolados. A deficiência de SOCS2 resulta em uma resposta inflamatória reduzida e um melhor controle da infecção, o que é secundário a um aumento de Lipoxina A4 e indução de células T regulatórias. Isso ocorre a custo de uma maior disfunção cardíaca associada a infecção, salientando a importância do balanço das respostas imune e inflamatória na prevenção de doença grave no contexto da infecção com Trypanosoma cruzi.
Abstract
Infection with Trypanosoma cruzi induces robust inflammation that limits parasite proliferation but may result in Chagas heart disease. The 5-Lipoxygenase pathway induces suppressor of cytokine signaling(SOCS)2 expression, an important regulator of immuneresponses. Here, we investigated the role of SOCS2 for the pathogenesis of T. cruzi infection. We investigated the expression of SOCS2 in wild type, 5-LO knockout-(KO) and SOCS2-KO mice during infection and its effects on the development of the immune response and cardiac pathology. There was reduction of parasitemia and expression of IFN-, TNF-, IL-6, IL-10, SOCS1 and SOCS3 in the spleen and IFN-, TNF-, SOCS1and SOCS3 in the heart of infected SOCS2-KO mice. Additionally, there was an increase Lipoxina A4 and generation/expansion of T regulatory and a decrease of memory cells in T. cruzi-infected SOCS2KO. Electrophysiological/echocardiographic analyses showed animpairment of cardiac function in T. cruzi-infected SOCS2-KO mice, which was due in part to a disturbance of calcium handling, changes in action potential waveform and reduced outward potassium current in isolated cardiomyocytes. SOCS2 deficiency results in reduced inflammatory response and better control of infection, which is secondary to increased LXA4 and Treg cells induction. This occurs at the cost of greater infection-associated heart dysfunction, highlighting the relevance ofbalanced inflammatory and immune responses in preventing severe disease in the context of T. cruzi infection.
Assunto
Citocinas/deficiência, Doença de Chagas/prevenção & controle, Trypanosoma cruzi/patogenicidade, Chagas, Doença de, Experimentação animal, Medicina tropical, Doença de Chagas/imunologia, Citocinas/imunologia, Cardiomiopatia chagásica/fisiopatologia, Camundongos
Palavras-chave
Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical