Avaliação do papel da Galectina-3 na infecção pela bactéria intracelular Brucella abortus
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
Brucella abortus é uma bactéria Gram-negativa, patógeno intracelular facultativo, que causa
febre ondulante e artrite em humanos e infertilidade em animais, resultando em sérias perdas
econômicas. A patogênese ocasionada pela infecção por Brucella está associada a sua
eficiência em replicar em células dendríticas e macrófagos do hospedeiro. No interior dos
fagócitos, essa bactéria reside em vacúolos denominados “Vacúolos contendo Brucella”
(BCV). A resposta imune contra esse patógeno envolve a ativação de uma série de receptores
de reconhecimento de patógenos e de moléculas efetoras importantes para o controle da
infecção. As galectinas representam um grupo de proteínas capazes de se ligar a patógenos e
modular a resposta imune. Nesse contexto, diferentes papéis têm sido atribuídos a Galectina-
3 durante a resposta imune contra patógenos, como por exemplo, mediar funções bactericidas
e regular eventos inflamatórios, como a produção de citocinas. Estimulados pelos papéis da
Gal-3 já descritos durante infecções, o objetivo desse trabalho foi avaliar o papel da Gal-3
durante a infecção por B. abortus. Nesse trabalho, demonstramos que a B. abortus induz a
expressão de Gal-3. Além disso, mostramos que a Gal-3 é dispensável para o rompimento de
vacúolos contendo Brucella, para ativação de inflamassoma e piroptose. Por outro lado,
observamos que a Gal-3 induzida por Brucella é crucial para a indução de moléculas
associadas à via de sinalização de IFN tipo I, como IFN-β, CXCL10 e GBPs. Macrófagos
Gal-3 KO mostraram números de bactérias reduzidos em comparação com células do tipo
selvagem, sugerindo que Gal-3 facilita a replicação bacteriana in vitro. Também
demonstramos que o priming de células Gal-3 KO com IFN-β recombinante favoreceu a
sobrevivência de B. abortus em macrófagos. Em adição, avaliamos a importância de
Galectina-3 na infecção in vivo e observamos que camundongos Gal-3 KO são mais
resistentes à infecção por B. abortus e esses animais apresentaram produção elevada de
citocinas pró-inflamatórias quando comparados aos camundongos controle. Por fim,
observamos um aumento do recrutamento de macrófagos, células dendríticas e neutrófilos em
baços de camundongos Gal-3 KO em comparação com animais do tipo selvagem.
Coletivamente, estes dados sugerem que a Gal-3 induzida por Brucella é prejudicial ao
hospedeiro e esta molécula está relacionada a inibição do recrutamento e ativação de células
imunes, o que promove a disseminação de B. abortus e agrava a infecção
Abstract
Brucella abortus is a Gram-negative bacterium, facultative intracellular pathogen, which
causes undulant fever and arthritis in humans and infertility in animals, resulting in serious
economic losses. Brucella pathogenesis is associated with the bacteria replication efficiency
in the host dendritic cells and macrophages. B. abortus lives in vacuoles termed Brucella
containing vacuoles (BCVs) localized inside phagocytes. Innate immune response against B.
abortus involves the activation of several pathogen recognition receptors in the antigen
presenting cells (APCs). Galectins are a group of proteins characterized by the ability to bind
pathogens and modulate the immune response. Recently, different roles have been related to
Gal-3 in the immune response, such as the direct interaction with pathogens surface glycans
and regulation of inflammatory events, like cytokines production. However, the role of Gal-3
during B. abortus infection has not yet been investigated. The aim of this study was to
evaluate the role of Gal-3 during B. abortus infection. Our findings indicate that Gal-3 is
dispensable for Brucella-containing vacuoles disruption, inflammasome activation and
pyroptosis. On the other hand, we observed that Brucella-induced Gal-3 expression is crucial
for induction of molecules associated to type I IFN signaling pathway, such as Interferon beta
(IFN-β), C-X-C motif chemokine ligand 10 (CXCL10) and guanylate-binding proteins
(GBPs). Gal-3 KO macrophages showed reduced bacterial numbers compared to wild-type
cells, suggesting that Gal-3 facilitates bacterial replication in vitro. Moreover, priming Gal-3
KO cells with IFN-β favored B. abortus survival in macrophages. Additionally, we also
observed that Gal-3 KO mice are more resistant to B. abortus infection and these animals
showed elevated production of proinflammatory cytokines when compared to control mice.
Finally, we observed an increased recruitment of macrophages, dendritic cells and neutrophils
in spleens of Gal-3 KO mice compared to wild-type animals. In conclusion, this study
demonstrated that Brucella-induced Gal-3 is detrimental to host and this molecule is
implicated in inhibition of recruitment and activation of immune cells, which promotes B.
abortus spread and aggravates the infection.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Brucella abortus, Galectina 3, Interferon Tipo I, Inflamassomos, Vacúolos
Palavras-chave
Brucella abortus, Galectina-3, proteínas ligadora de guanilato, inflamassoma