Relevance of trypanothione reductase inhibitors on Trypanosoma cruzi infection: a systematic review, meta-analysis, and in silico integrated approach

Abstract

Devido às defesas antioxidantes rudimentares do Trypanosoma cruzi, os desreguladores do equilíbrio redox são candidatos promissores para novos fármacos antitripanossômicos. Desenvolvemos um modelo integrado baseado em revisão sistemática, meta-análises e modelagem molecular para avaliar o efeito dos inibidores da tripanotiona redutase (TR) nas infecções por T. cruzi. Nossos achados indicaram que os inibidores de TR analisados ​​foram eficazes na redução da parasitemia e mortalidade por infecção por Trypanosoma cruzi em modelos animais. Os medicamentos mais investigados (clomipramina e tioridazina) não demonstraram efeitos benéficos na ocorrência de alterações eletrocardiográficas relacionadas à infecção ou na afinidade e densidade dos receptores β-adrenérgicos cardíacos. A afinidade entre os ligantes testados e o sítio ativo do TR foi confirmada por docking molecular. Entretanto, o escore de afinidade molecular não foi capaz de explicar a inibição do TR e a morte do T. cruzi in vitro ou o potencial antiparasitário dessas drogas quando testados em modelos pré-clínicos de infecção pelo T. cruzi. A divergência dos achados in silico, in vitro e in vivo indicou que o anti-T. cruzi dos medicamentos analisados ​​não se restringiram à inibição do TR. Como os estudos in vivo sobre inibidores de TR ainda são escassos e apresentam limitações metodológicas, são necessários estudos mecanísticos e altamente controlados para melhorar a qualidade das evidências.