Estudo molecular do carcinoma epitelial-mioepitelial da glândula salivar
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
O carcinoma epitelial-mioepitelial (CEM) é uma neoplasia maligna incomum de baixo grau, acometendo predominantemente a glândula parótida. Possui crescimento lento e baixo potencial metastático e, apesar de infrequente, transformações para padrões de alto grau podem ocorrer, impactando negativamente o prognóstico. Mutações nos genes HRAS, PIK3CA e AKT, foram descritas no CEM. Em conjunto, estas mutações podem estar associadas à ativação da via Ras e das vias a jusante RAF/MEK/ERK (MAPK) e PI3K/AKT/mTOR (PI3K), responsáveis por processos como proliferação celular, sobrevivência e progressão tumoral. No entanto, ainda não se sabe qual o impacto destas mutações presentes no CEM na expressão dos genes da via Ras e o papel dessas vias na patobiologia do CEM. Este trabalho teve como objetivo investigar a expressão gênica de componentes da via Ras em amostras de CEM por meio de RT-qPCR, além de realizar análises de enriquecimento funcional e caracterizar as amostras quanto mutações no gene PIK3CA. A análise da expressão gênica no CEM (n=8) revelou superexpressão dos genes FOS e JUN, enquanto PLD1, MAPK9, MAP2K3, RALB, MAPK6, PIK3CB e VEGFC apresentaram expressão reduzida comparado ao controle (glândula salvar normal, n=4). A análise funcional indicou enriquecimento principalmente da via de sinalização MAPK. A mutação no éxon 20 (p.H1047R) do gene PIK3CA foi analisada em 5 das 8 amostras incluídas na análise de expressão gênica e em 5 amostras adicionais e nenhuma mutação foi encontrada. Esses achados reforçam o papel da via Ras, em especial a via a jusante MAPK, e do fator de transcrição AP-1 (composto por JUN e FOS), no contexto da patologia molecular do CEM. Os resultados podem subsidiar o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas futuras.
Abstract
Epithelial-myoepithelial carcinoma (EMC) is an uncommon, low-grade malignant neoplasm, predominantly affecting the parotid gland. It has slow growth and low metastatic potential. Although uncommon, transformation to high-grade patterns can occur, negatively impacting prognosis. Mutations in the HRAS, PIK3CA, and AKT genes have been described in EMC. These mutations may be associated with activation of the Ras pathway and the downstream RAF/MEK/ERK (MAPK) and PI3K/AKT/mTOR (PI3K) pathways, responsible for processes such as cell proliferation, survival, and tumor progression. However, the impact of mutations in EMC on the expression of Ras pathway genes and its canonical and non-canonical downstream pathways, and the Ras pathway role in the pathobiology of EMC, remains unknown. This study aimed to investigate the gene expression of Ras pathway components in EMC samples by RT-qPCR, in addition to performing functional enrichment analyses and characterizing the samples for mutations in the PIK3CA gene. Gene expression analysis in EMC (n = 8) revealed overexpression of the genes FOS and JUN, while PLD1, MAPK9, MAP2K3, RALB, MAPK6, PIK3CB and VEGFC showed reduced expression compared to the control (normal salivary gland, n = 4). Functional analysis indicated greater enrichment mainly of the MAPK signaling pathway. The mutation in exon 20 (p.H1047R) of the PIK3CA gene was analyzed in 5 of the 8 samples included in RT-qPCR analysis and in 5 additional samples, and no mutation was found. These findings reinforce the role of the Ras pathway, especially the downstream MAPK pathway, and the AP-1 transcription factor (composed of JUN and FOS) in the molecular context of EMC. These results may inform the development of future diagnostic and therapeutic strategies.
Assunto
Neoplasias das Glândulas Salivares, Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno, Fosfatidilinositol 3-Quinases, Patologia
Palavras-chave
Neoplasias das Glândulas Salivares, Carcinoma epitelial-mioepitelial, Glândula salivar, MAPK, PI3KCA