Yellow fever virus is susceptible to sofosbuvir both in vitro and in vivo
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O vírus da febre amarela é suscetível ao sofosbuvir tanto in vitro quanto in vivo
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Resumo
O vírus da febre amarela (YFV) pertence à família Flaviviridae . No Brasil, os casos de febre amarela (FA) aumentaram drasticamente em áreas silvestres próximas a zonas urbanas nos últimos anos. Devido às altas taxas de letalidade associadas à infecção e à ausência de tratamentos antivirais, é essencial identificar opções terapêuticas para responder a surtos de YFV. A reutilização de medicamentos clinicamente aprovados representa a alternativa mais rápida para a descoberta de antivirais para emergências de saúde pública. Outros flavivírus, como os vírus Zika (ZIKV) e da dengue (DENV), são suscetíveis ao sofosbuvir, um medicamento clinicamente aprovado contra o vírus da hepatite C (HCV). Nossos dados mostraram que o sofosbuvir se liga à RNA polimerase do YFV utilizando resíduos de aminoácidos conservados para a ligação de nucleotídeos. Este medicamento inibiu a replicação tanto da cepa vacinal quanto da cepa selvagem do YFV em células de hepatoma humano, com valores de EC50 em torno de 5 μM. O sofosbuvir protegeu camundongos neonatais Swiss infectados com o vírus da febre amarela e camundongos adultos com deleção do receptor de interferon tipo I (A129 -/- ) da mortalidade e da perda de peso. Devido ao seu perfil de segurança em humanos e aos seus significativos efeitos antivirais in vitro e em camundongos, o sofosbuvir pode representar uma nova opção terapêutica para o tratamento da febre amarela.
Abstract
Yellow fever virus (YFV) is a member of the Flaviviridae family. In Brazil, yellow fever (YF) cases have increased dramatically in sylvatic areas neighboring urban zones in the last few years. Because of the high lethality rates associated with infection and absence of any antiviral treatments, it is essential to identify therapeutic options to respond to YFV outbreaks. Repurposing of clinically approved drugs represents the fastest alternative to discover antivirals for public health emergencies. Other Flaviviruses, such as Zika (ZIKV) and dengue (DENV) viruses, are susceptible to sofosbuvir, a clinically approved drug against hepatitis C virus (HCV). Our data showed that sofosbuvir docks onto YFV RNA polymerase using conserved amino acid residues for nucleotide binding. This drug inhibited the replication of both vaccine and wild-type strains of YFV on human hepatoma cells, with EC50 values around 5 μM. Sofosbuvir protected YFV-infected neonatal Swiss mice and adult type I interferon receptor knockout mice (A129-/-) from mortality and weight loss. Because of its safety profile in humans and significant antiviral effects in vitro and in mice, Sofosbuvir may represent a novel therapeutic option for the treatment of YF.
Assunto
Vírus da febre amarela, Febre amarela, Sofosbuvir
Palavras-chave
Yellow fever virus, Yellow fever, Antiviral, Sofosbuvir
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Endereço externo
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0007072