Plasmin and plasminogen prevent sepsis severity by reducing neutrophil extracellular traps and systemic inflammation

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dc.creatorJuliana Priscila Vago
dc.creatorIsabella Zaidan Moreira
dc.creatorLuiza Oliveira Perucci
dc.creatorLarissa Froede Brito
dc.creatorLívia Cristina Ribeiro Teixeira
dc.creatorCamila Meirelles de Souza Silva
dc.creatorThaís Cristina de Miranda
dc.creatorEliza Mathias Melo
dc.creatorAlexandre Santos Bruno
dc.creatorCelso Martins Queiroz-Junior
dc.creatorMichelle Adriane Amantéa Sugimoto
dc.creatorLuciana Pádua Tavares
dc.creatorLaís Cunha Grossi Ferreira
dc.creatorIsabela Nascimento Borges
dc.creatorAyda Henriques Schneider
dc.creatorNagyung Baik
dc.creatorAndré Talvani Pedrosa da Silva
dc.creatorRaphael Gomes Ferreira
dc.creatorJosé Carlos Farias Alves Filho
dc.creatorVandack Alencar Nobre Júnior
dc.creatorMauro Martins Teixeira
dc.creatorRobert J. Parmer
dc.creatorLindsey Anne Miles
dc.creatorLirlândia Pires de Sousa
dc.date.accessioned2025-03-14T22:15:52Z
dc.date.accessioned2025-09-09T01:01:00Z
dc.date.available2025-03-14T22:15:52Z
dc.date.issued2023-03-14
dc.description.abstractSepse é uma síndrome letal caracterizada por inflamação sistêmica e coagulação anormal. Apesar dos avanços terapêuticos, a mortalidade por sepse continua substancialmente alta. Aqui, investigamos o papel do sistema plasminogênio/plasmina (Plg/Pla) durante a sepse. Os níveis plasmáticos de Plg foram significativamente menores em camundongos submetidos à sepse grave em comparação com a não grave, enquanto os níveis sistêmicos de IL-6, um marcador da gravidade da sepse, foram maiores na sepse grave. Os níveis de Plg correlacionaram-se negativamente com IL-6 em camundongos sépticos e pacientes, enquanto os níveis do inibidor do ativador do plasminogênio-1 correlacionaram-se positivamente com IL-6. A deficiência de Plg torna os camundongos suscetíveis à sepse não grave induzida por ligadura e punção cecal (CLP), resultando em maior número de neutrófilos e macrófagos M1, deposição de fibrina(ogênio) hepática, menor eferocitose e aumento da liberação de IL-6 e armadilha extracelular de neutrófilos (NET) associada a danos em órgãos. Por outro lado, características inflamatórias, fibrina(ogênio) e danos aos órgãos foram substancialmente reduzidos, e a eferocitose foi aumentada pelo Pla exógeno administrado durante a endotoxemia induzida por CLP e LPS. Plg ou Pla protegeram os camundongos da letalidade induzida por sepse e aumentaram o efeito protetor dos antibióticos. Mecanicamente, a proteção fornecida por Plg/Pla foi associada à regulação da liberação de NET, exigindo atividade de protease Pla e sítios de ligação de lisina. Plg/Pla são importantes agentes protetores do hospedeiro durante a sepse, controlando a inflamação local e sistêmica e danos colaterais aos órgãos.
dc.description.sponsorshipCNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
dc.description.sponsorshipFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais
dc.description.sponsorshipCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
dc.format.mimetypepdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1172/jci.insight.166044
dc.identifier.issn2379-3708
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1843/80664
dc.languageeng
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Gerais
dc.rightsAcesso Aberto
dc.subjectSepse
dc.subjectFibrinolisina
dc.subjectPlasminogênio
dc.subjectInflamação
dc.subject.otherSepsis
dc.subject.otherPlasmin
dc.subject.otherPlasminogen
dc.subject.otherInflammation
dc.titlePlasmin and plasminogen prevent sepsis severity by reducing neutrophil extracellular traps and systemic inflammation
dc.typeArtigo de periódico
local.citation.epage15
local.citation.issue8
local.citation.spage1
local.citation.volume8
local.description.resumoSepsis is a lethal syndrome characterized by systemic inflammation and abnormal coagulation. Despite therapeutic advances, sepsis mortality remains substantially high. Herein, we investigated the role of the plasminogen/plasmin (Plg/Pla) system during sepsis. Plasma levels of Plg were significantly lower in mice subjected to severe compared with nonsevere sepsis, whereas systemic levels of IL-6, a marker of sepsis severity, were higher in severe sepsis. Plg levels correlated negatively with IL-6 in both septic mice and patients, whereas plasminogen activator inhibitor-1 levels correlated positively with IL-6. Plg deficiency render mice susceptible to nonsevere sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP), resulting in greater numbers of neutrophils and M1 macrophages, liver fibrin(ogen) deposition, lower efferocytosis, and increased IL-6 and neutrophil extracellular trap (NET) release associated with organ damage. Conversely, inflammatory features, fibrin(ogen), and organ damage were substantially reduced, and efferocytosis was increased by exogenous Pla given during CLP- and LPS-induced endotoxemia. Plg or Pla protected mice from sepsis-induced lethality and enhanced the protective effect of antibiotics. Mechanistically, Plg/Pla–afforded protection was associated with regulation of NET release, requiring Pla-protease activity and lysine binding sites. Plg/Pla are important host-protective players during sepsis, controlling local and systemic inflammation and collateral organ damage.
local.publisher.countryBrasil
local.publisher.departmentFAR - DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS
local.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA
local.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA
local.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
local.publisher.departmentMED - DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA
local.publisher.initialsUFMG

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