Chronic Sympathetic Hyperactivity Triggers Electrophysiological Remodeling and Disrupts Excitation-Contraction Coupling in Heart
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A hiperatividade simpática crônica desencadeia remodelamento eletrofisiológico e interrompe o acoplamento excitação-contração no coração
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Resumo
O sistema nervoso simpático é essencial para a manutenção da função cardíaca através da ativação de receptores adrenérgicos pós-juncionais. A ativação prolongada desses receptores, no entanto, apresenta efeitos deletérios a longo prazo, levando à hipertrofia e ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Neste estudo, investigamos o efeito da ativação crônica de receptores adrenérgicos no acoplamento excitação-contração (ECC) em cardiomiócitos ventriculares de um modelo murino previamente caracterizado de hiperatividade simpática crônica, geneticamente deficiente nos genes dos adrenorreceptores α2A e α2C (ARDKO). Em comparação com cardiomiócitos do tipo selvagem (WT), os cardiomiócitos ARDKO apresentaram encurtamento fracional reduzido (aproximadamente 33%) e relaxamento mais lento (aproximadamente 20%). Além disso, as células ARDKO exibiram diversas alterações eletrofisiológicas, como prolongamento do potencial de ação (PA) (aproximadamente 50%), redução da corrente do canal de cálcio do tipo L (LCC) (aproximadamente 33%), redução das correntes de potássio (K + ) de saída (aproximadamente 30%) e aumento da atividade do trocador sódio/cálcio (NCX) (aproximadamente 52%). Consistente com a contratilidade reduzida e as correntes de cálcio (Ca²⁺ ) , o transiente de Ca²⁺ citosólico ([Ca²⁺]i) em animais ARDKO foi menor e decaiu mais lentamente. É importante ressaltar que nenhuma alteração foi observada no potencial de repouso da membrana, na amplitude do potencial de ação ou na corrente de K⁺ para dentro da célula . Por fim , modificamos nosso modelo computacional de acoplamento excitação-contração (ECC) cardíaco existente para levar em consideração as alterações no coração ARDKO. As simulações sugerem que as alterações celulares no coração ARDKO resultaram em liberação de Ca²⁺ induzida por Ca²⁺ variável e dessincronizada, alterando , portanto , a dinâmica do transiente de [Ca²⁺ ] i e reduzindo a geração de força. Em conclusão, a hiperatividade simpática crônica prejudica o ECC ao alterar a densidade de várias correntes iônicas (e, consequentemente, a repolarização do potencial de ação), causando alterações na dinâmica do Ca²⁺ e na atividade contrátil. Isso demonstra o importante papel da remodelação do ECC na disfunção cardíaca secundária à atividade simpática crônica.
Abstract
The sympathetic nervous system is essential for maintenance of cardiac function via activation of post-junctional adrenergic receptors. Prolonged adrenergic receptor activation, however, has deleterious long-term effects leading to hypertrophy and the development of heart failure. Here we investigate the effect of chronic adrenergic receptors activation on excitation-contraction coupling (ECC) in ventricular cardiomyocytes from a previously characterized mouse model of chronic sympathetic hyperactivity, which are genetically deficient in the adrenoceptor α2A and α2C genes (ARDKO). When compared to wild-type (WT) cardiomyocytes, ARDKO displayed reduced fractional shortening (~33%) and slower relaxation (~20%). Furthermore, ARDKO cells exhibited several electrophysiological changes such as action potential (AP) prolongation (~50%), reduced L-type calcium channel (LCC) current (~33%), reduced outward potassium (K+) currents (~30%), and increased sodium/calcium exchanger (NCX) activity (~52%). Consistent with reduced contractility and calcium (Ca2+) currents, the cytosolic Ca2+ ([Ca2+]i) transient from ARDKO animals was smaller and decayed slower. Importantly, no changes were observed in membrane resting potential, AP amplitude, or the inward K+ current. Finally, we modified our existing cardiac ECC computational model to account for changes in the ARDKO heart. Simulations suggest that cellular changes in the ARDKO heart resulted in variable and dyssynchronous Ca2+-induced Ca2+ release therefore altering [Ca2+]i transient dynamics and reducing force generation. In conclusion, chronic sympathetic hyperactivity impairs ECC by changing the density of several ionic currents (and thus AP repolarization) causing altered Ca2+ dynamics and contractile activity. This demonstrates the important role of ECC remodeling in the cardiac dysfunction secondary to chronic sympathetic activity.
Assunto
Coração, Sistema nervoso simpático, Insuficiência cardíaca, Receptores adrenérgicos
Palavras-chave
Calcium signalling, Cardiovascular biology, Computational biophysics, Heart failure, Ion channel signalling, Ion transport
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https://www.nature.com/articles/s41598-020-64949-7