Dynamic changes in B cell subpopulations in response to triple-negative breast cancer development
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Alterações dinâmicas nas subpopulações de células B em resposta ao desenvolvimento do câncer de mama triplo-negativo
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Resumo
Apesar de apresentar pior prognóstico e estar associado a tumores altamente agressivos, o câncer de mama triplo-negativo (CMTN) é caracterizado pela maior frequência de linfócitos infiltrantes de tumor, os quais têm sido implicados em melhor sobrevida global e resposta à terapia. Embora estudos recentes tenham relatado a capacidade dos linfócitos B de reconhecer proteínas normais superexpressas e antígenos associados a tumores, ainda não se sabe como o desenvolvimento tumoral modifica a resposta das células B. Nossos achados revelam efeitos distintos do desenvolvimento tumoral murino 4T1 e E0771 sobre as células B em órgãos linfoides secundários. Notavelmente, observamos uma expansão significativa de células B totais e plasmócitos nos linfonodos de drenagem tumoral (LDTs) já 7 dias após o desafio tumoral em ambos os modelos murinos, enquanto as alterações no baço são menos pronunciadas. Surpreendentemente, dentro do microambiente tumoral (MT) de ambos os modelos, detectamos subpopulações distintas de células B, mas o desenvolvimento tumoral não parece causar grandes alterações em sua frequência ao longo do tempo. Além disso, nossa investigação sobre os fenótipos regulatórios das células B destaca que o fenótipo B10 Breg permanece inalterado nos tecidos avaliados. Mais importante ainda, identificamos um aumento de células CD19+LAG-3+ nos linfonodos de drenagem tumoral (tDLNs) de ambos os modelos murinos. Curiosamente, embora as células CD19+LAG-3+ representem uma pequena subpopulação do total de células B (< 3%) em todos os tecidos avaliados, a maioria dessas células exibe expressão elevada de IgD, sugerindo que LAG-3 pode servir como um marcador de ativação para células B. Corroborando esses achados, detectamos genes distintos do ciclo celular e da proliferação juntamente com LAG-3, analisando dados de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-Seq) de uma coorte de pacientes com câncer de mama triplo-negativo (CMTN). Mais importante ainda, nosso estudo sugere que a presença de células B LAG-3+ em tumores de mama pode estar associada a um bom prognóstico, visto que pacientes com níveis mais elevados de transcritos de células B LAG-3+ apresentaram um intervalo livre de progressão (ILP) mais longo. Essa nova descoberta pode abrir caminho para terapias direcionadas que explorem as propriedades únicas das células B LAG-3+, oferecendo potencialmente novas vias para melhorar os resultados em pacientes com câncer de mama triplo-negativo. Mais pesquisas são necessárias para desvendar os mecanismos dessas células e validar seu valor prognóstico em grupos maiores e mais diversificados de pacientes.
Abstract
Despite presenting a worse prognosis and being associated with highly aggressive tumors, triple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by the higher frequency of tumor-infiltrating lymphocytes, which have been implicated in better overall survival and response to therapy. Though recent studies have reported the capacity of B lymphocytes to recognize overly-expressed normal proteins, and tumor-associated antigens, how tumor development potentially modifies B cell response is yet to be elucidated. Our findings reveal distinct effects of 4T1 and E0771 murine tumor development on B cells in secondary lymphoid organs. Notably, we observe a significant expansion of total B cells and plasma cells in the tumor-draining lymph nodes (tDLNs) as early as 7 days after tumor challenge in both murine models, whereas changes in the spleen are less pronounced. Surprisingly, within the tumor microenvironment (TME) of both models, we detect distinct B cell subpopulations, but tumor development does not appear to cause major alterations in their frequency over time. Furthermore, our investigation into B cell regulatory phenotypes highlights that the B10 Breg phenotype remains unaffected in the evaluated tissues. Most importantly, we identified an increase in CD19 + LAG-3 + cells in tDLNs of both murine models. Interestingly, although CD19 + LAG-3 + cells represent a minor subset of total B cells (< 3%) in all evaluated tissues, most of these cells exhibit elevated expression of IgD, suggesting that LAG-3 may serve as an activation marker for B cells. Corroborating with these findings, we detected distinct cell cycle and proliferation genes alongside LAG-3 analyzing scRNA-Seq data from a cohort of TNBC patients. More importantly, our study suggests that the presence of LAG-3 B cells in breast tumors could be associated with a good prognosis, as patients with higher levels of LAG-3 B cell transcripts had a longer progression-free interval (PFI). This novel insight could pave the way for targeted therapies that harness the unique properties of LAG-3 + B cells, potentially offering new avenues for improving patient outcomes in TNBC. Further research is warranted to unravel the mechanistic pathways of these cells and to validate their prognostic value in larger, diverse patient cohorts.
Assunto
Neoplasias da mama, Neoplasias de mama triplo negativas, Linfócitos B
Palavras-chave
Triple-negative breast cancer, B LAG-3, B-TIL, Humoral immune response, Tumor-infiltrating lymphocytes, 4T1, E0771
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https://www.nature.com/articles/s41598-024-60243-y