Estudo da formação do inflamassoma durante a infecção por Plasmodium: implicações na patogênese da malária
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
Anualmente a infecção por Plasmodium causa a morte de aproximadamente
600.000 indivíduos em todo o mundo. Vários estudos relacionados a patogênese
da malária indicam que essa é uma doença altamente inflamatória, sendo as
manifestações clínicas relacionadas com a produção exagerada de mediadores
pró-inflamatórios durante a fase eritrocítica do ciclo de vida do Plasmodium.
Nesse trabalho foi demonstrado que a infecção por Plasmodium chabaudi
promove a formação de uma plataforma multiproteica conhecida como
inflamassoma, e consequentemente a ativação da caspase-1, sendo essa
responsável pela maturação da citocina pirogênica IL-1β. Esse evento mostrou-se
dependente da sinalização por TLR9/MyD88, P2X7 e também da expressão de
IFN-γ, ASC, NLRP3 e/ou NLRP12. Animais selvagens infectados com P.
chabaudi, tornaram-se hipersensíveis ao estímulo de LPS ou a coinfecção com S.
typhimurium, secretando níveis elevados de IL-1β, e sucumbindo dentro de
poucas horas. No entanto, a administração de um antagonista do receptor de IL-1,
aumentou a resistência desses animais ao choque induzido por LPS ou pela
coinfecção bacteriana. É importante notar que camundongos deficientes em
moléculas envolvidas na formação do inflamassoma, como ASC, NLRP3, NLRP12
e Casp-1, também foram menos susceptíveis ao choque induzido por LPS durante
a infecção com P. chabaudi. Finalmente, também foi encontrado caspase-1 ativa
em monócitos de pacientes infectados com P. vivax, além de oligômeros de ASC,
NLRP3 e NLRP12, indicando assim um possível envolvimento desses elementos
na formação do inflamassoma durante a malária humana. Desse modo, conclui-se
que a infecção por Plasmodium fornece sinais suficientes para a montagem do
inflamassoma e ativação de caspase-1, sendo esse fenômeno extremamente
perigoso para o hospedeiro se o mesmo for exposto a um potente indutor de pró IL-1β, como o LPS. Assim, visto a alta frequência de casos de coinfecções entre
Plasmodium e bactérias Gram-negativa em áreas endêmicas, a ativação da
caspase-1 durante a malária pode ser considerada como mais um fator de
predisposição à gravidade.
Abstract
Plasmodium infection causes about 600,000 deaths annually. Several studies
related to the pathogenesis of malaria indicate that this is a highly inflammatory
disease, and the clinical manifestations are close related to the overproduction of
proinflammatory mediators during the erythrocytic stage of Plasmodium life cycle.
It was demonstrated that P. chabaudi infection promotes the formation of the
multiprotein platform known as inflammasome, and consequently activation of
caspase-1, which is responsible for the maturation of the IL-1β, a pyrogenic
cytokine. This event is dependent on TLR9 / MyD88 signaling, and expression of
P2X7, IFN-γ, ASC, NLRP3 and / or NLRP12. Wild type mice infected with P.
chabaudi become hypersensitive to LPS or to co-infection with S. typhimurium,
secreting high levels of IL-1β, and succumbing within a few hours later. However,
a treatment using an IL-1 receptor antagonist increased the resistance of these
animals to LPS-induced shock or to bacterial co-infection. It is important to point
that mice deficient in molecules involved in the inflammasome assembly, as ASC,
NLRP3, NLRP12 and Casp-1 were also less susceptible to shock induced by LPS.
Finally, it has also been found active caspase-1 within monocytes from patients
infected with P. vivax, and oligomers of ASC, NLRP3 and NLRP12, indicating a
possible involvement of these elements in the formation of the inflammasome
during malaria. Thus, we conclude that the infection by Plasmodium is sufficient to
provide signals for inflammasome assembly and caspase-1 activation. In addition,
this phenomenon is highly deleterious to the hosts, if they are exposed to microbial
stimuli, as a TLR agonist, capable to induce the expression of pro-IL-1β.
Therefore, once episodes of co-infection between Plasmodium and Gram-negative
bacteria are very common, caspase-1 activation during malaria must be
considered a severity factor.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Caspase 1, Interleucina-1beta, Malária, Plasmodium
Palavras-chave
Caspase-1, Interleucina 1 beta, Plasmodium e bactéria