X chromosome dosage and presence of SRY shape sex-specific differences in DNA methylation at an autosomal region in human cells

Abstract

Antecedentes: O dimorfismo sexual nos níveis de metilação do DNA é uma característica epigenética recorrente em diferentes tipos de células humanas e tem sido implicada na predisposição a doenças, como distúrbios psiquiátricos e autoimunes. Para elucidar as origens genéticas da metilação do DNA específico do sexo, examinamos os níveis de metilação do DNA em linhas celulares de fibroblastos e células sanguíneas de indivíduos com diferentes combinações de complementos de cromossomos sexuais e fenótipos sexuais com foco em uma única região autossômica – a região diferencialmente metilada (DMR ) no promotor da proteína 2 de ligação à zona pelúcida (ZPBP2) como repórter. Resultados: Nossos dados mostram que a presença da região determinante do sexo Y (SRY) foi associada a níveis mais baixos de metilação, enquanto uma dosagem mais elevada do cromossomo X na ausência de SRY levou a um aumento nos níveis de metilação do DNA no DMR ZPBP2. Mapeamos o modificador de metilação do DNA ligado ao X no braço longo do cromossomo X (Xq13-q21) e testamos o impacto de mutações nos genes ATRX e RLIM, localizados nesta região, nos níveis de metilação. Nem as mutações ATRX nem RLIM influenciaram a metilação da ZPBP2 em mulheres portadoras. Conclusões: Concluímos que as diferenças de metilação específicas do sexo no locus autossômico resultam da interação entre um fator SRY ligado ao Y e pelo menos um fator ligado ao X que atua de maneira dose-dependente.