Construção de vírus recombinante na plataforma MVA expressando peptídeos HBZ do HTLV-1: geração de candidatos à vacina terapêutica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
Título alternativo
Construction of a recombinant virus on the MVA platform expressing HTLV-1 HBZ peptides: generation of therapeutic vaccine candidates
Primeiro orientador
Membros da banca
Barbara Resende Quinan
Marina Lobato Martins de Oliveira
Marina Lobato Martins de Oliveira
Resumo
O Human T-lymphotropic virus 1 (Vírus linfotrópico de células T humanas - HTLV-1) é um retrovírus que infecta entre 5 a 10 milhões de pessoas no mundo. O Brasil é um país endêmico para o HTLV-1 e apresenta cerca de 2,5 milhões de pessoas infectadas, sendo detentor do maior número absoluto de pessoas infectadas no mundo. O vírus infecta principalmente células TCD4+ e estabelece uma infecção crônica que pode resultar em diferentes desfechos. A maioria dos portadores são assintomáticos, porém cerca de 5% dos infectados apresentam patologias desencadeadas pela infecção, como a leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL), e a doença neurodegenerativa, mielopatia associada à HTLV / paraparesia espástica tropical (HAM/TSP). O HTLV-1 possui algumas proteínas regulatórias que são cruciais no desenvolvimento da patogênese e na cronificação da infecção, destacando-se a proteína HBZ. Esta é capaz de induzir a proliferação celular e a evasão do sistema imunológico, que tem como resultado a persistência viral, importante no desencadeamento das doenças. Apesar da relevância desta infecção, ainda não existe nenhuma terapia eficiente e segura para o tratamento das doenças e para o controle da infecção pelo HTLV-1. Desta forma este trabalho se propôs a desenvolver um potencial candidato a vacina terapêutica contra o HTLV-1, baseado em vetores virais. Com base em análises in silico e na literatura, houve a identificação de epitopos da proteína HBZ com potencial imunogênico para a modulação de respostas celulares, hipoteticamente passível de induzir células T citotóxicas específicas para HBZ, capazes de lisar células infectadas e desta forma, auxiliar no controle da infecção, impedindo ou retardando a evolução das doenças causadas por HTLV-1. Desse modo, foram desenhados dois cassetes gênicos para a produção de duas proteínas multiepitopo contendo os peptídeos selecionados, sendo uma delas com a adição de um peptídeo sinal. Os candidatos à vacina terapêutica foram gerados na plataforma do vetor viral Vaccinia Ankara Modificado (MVA), um promissor vetor utilizado no desenvolvimento de vacinas. As construções foram realizadas com sucesso, sendo confirmadas, após as expansões clonais, pelo sequenciamento dos vírus recombinantes.
Abstract
Human T-lymphotropic virus 1 (HTLV-1) is a retrovirus that infects about 5 to 10 million people worldwide. Brazil is an endemic country for HTLV-1 and there are about 2,5 million people infected, which represents the region with the highest number of people infected in the world. The virus infects primarily CD4+ T cells and it is able to stablish a chronic infection that can result in distinct outcomes. The majority of the carriers are asymptomatic, however about 5% of them will develop pathologies related to the infection, such as adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). HTLV-1 express some regulatory proteins, which are crucial in the development of the pathogenesis and chronification of the infection, highlighting the HBZ protein. This protein can promote cell proliferation and host immune response evasion, which result in viral persistence and disease progression. Despite the importance of the HTLV-1, there are not safe and efficient therapies to treat and control the infection. Thus, this work proposes to develop a potential therapeutic candidate to HTLV-1, based on viral vectors. Based on in silico analysis and in the literature, HBZ immunogenic epitopes that can induce cellular immune response were identified, these are hypothetically capable of inducing HBZ-specific cytotoxic T cells and lysing the infected cell, in this way, controlling the infection and blocking or reducing the disease progression. Therefore, two gene cassettes coding multiepitope proteins were designed containing the identified epitopes, a signal peptide was added in one of the cassettes. The therapeutic vaccine design was based on the viral vector Modified Vaccinia virus Ankara (MVA), a promising vector used in vaccine development. The constructions were successfully generated, the viruses were expanded and confirmed through sequencing.
Assunto
Microbiologia, Vírus Linfotrópico T Tipo 1 Humano, Vacina
Palavras-chave
HTLV-1, Vacina Terapêutica, Proteína HBZ, Vetor Viral MVA
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