Avaliação antifungica de heterociclos tiazólicos contra Cryptococcus neoformans e C. gattii
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
Cryptococcus neoformans e C. gattii são os principais agentes causadores da criptococose em humanos, uma micose sistêmica que afeta principalmente o sistema nervoso central. Essa doença causa mundialmente a morte em mais de 625.000 indivíduos por ano. Existem poucos antifúngicos disponíveis para o tratamento da criptococose, como a anfotericina B, a flucitosina e derivados azólicos, com isso, a busca de novos antifúngicos é crucial para o tratamento da criptococose. O estudo selecionou-se duas substâncias sintéticas inéditas da classe dos heterociclos tiazólicos, nomeadas RI 82 e HTI 7, ambas apresentaram baixa citotoxicidade frente a macrófagos murinos e eritrócitos humanos. As substâncias mostraram atividade antifúngica contra isolados de C. neoformans e C. gattii com o valor do índice de seletividade maior que 10. A substância HTI 7 apresentou ClogP = 6,2 e a substância RI 82 ClogP = 3,97. As substâncias apresentaram um declínio da viabilidade celular no tempo de 12 horas após o tratamento. As duas substâncias testadas desintegraram o biofilme do isolado L27/01(C. gattii), porém, somente a substância RI 82 desintegrou o biofilme do isolado
ATCC 24067 (C. neoformans). A cápsula das células criptococócicas não apresentou diferença significativa de tamanho em relação ao controle após o tratamento com a CIM das substâncias quando analisadas em microscópio óptico. Entretanto, quando a cápsula foi
analisada em microscópio eletrônico de varredura, observou-se que as células de C. gattii (L27/01) e C. neoformans (ATCC 24067) tratadas com a substância HTI 7 apresentaram suas fibras capsulares maiores. Ao avaliar a produção da melanina em meio L-dopa contendo a substância RI 82 no valor de CIM, foi visto que ocorreu a diminuição da produção da melanina para o isolado L27/01 (C.gattii) em 48 horas, no entanto, o mesmo não ocorreu para o isolado ATCC 24067 (C. neoformans). As duas substâncias não mostraram toxicidade em modelo in vivo utilizando Galleria mellonella e, no ensaio de sobrevida também utilizando G. mellonella, foi visto que o tratamento com 5 mg/kg com a substância HTI 7 prolongou a sobrevida das larvas. Verificou-se que 70,58% dos isolados de C. neoformans em estudo eram da variedade grubii, Dentre os isolados de C. gattii, observou-se que 41,17% dos isolados
foram identificados como VGII. Desta maneira, este trabalho direcionou duas novas substâncias da classe dos heterociclos tiazólicos com potencial atividade contra C. neoformans e C. gattii.
Abstract
Assunto
Microbiologia, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Antifúngicos, Tiazóis
Palavras-chave
Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Antifúngicos, Heterociclos tiazólicos.
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