The resolution of acute inflammation induced by cyclic AMP is dependent on annexin A1
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A resolução da inflamação aguda induzida pelo AMP cíclico depende da anexina A1
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Resumo
A anexina A1 (AnxA1) é uma proteína regulada por glicocorticoides, conhecida por seus efeitos anti-inflamatórios e pró-resolutivos. Demonstramos anteriormente que os compostos rolipram (ROL; um inibidor da PDE4 ) e Bt 2 cAMP (um mimético de cAMP), que aumentam os níveis de cAMP, promovem a resolução da inflamação neutrofílica dependente de caspase. Neste estudo subsequente, investigamos se a AnxA1 poderia estar envolvida nas propriedades pró-resolutivas desses compostos, utilizando um modelo de inflamação induzida por LPS em camundongos BALB/c. O tratamento com ROL ou Bt 2 cAMP no pico da inflamação reduziu os intervalos de resolução, melhorou os índices de resolução e aumentou a expressão de AnxA1 . Estudos in vitro mostraram que ROL e Bt 2 cAMP induziram a expressão e a fosforilação de AnxA1, e esse efeito foi prevenido por inibidores de PKA , sugerindo o envolvimento da PKA na expressão de AnxA1 induzida por ROL. De forma semelhante aos achados in vitro , o H89 impediu a resolução da inflamação induzida por ROL e Bt 2 cAMP, e isso foi associado à diminuição dos níveis de AnxA1 intacta. Além disso, duas estratégias diferentes para bloquear a via AnxA1 (utilizando Nt -Boc-Met-Leu-Phe, um antagonista não seletivo do receptor AnxA1 , ou utilizando um antissoro neutralizante anti-AnxA1) impediram a resolução da inflamação e a apoptose de neutrófilos induzidas por ROL e Bt 2 cAMP. Da mesma forma, a capacidade do ROL ou do Bt 2 cAMP de induzir apoptose de neutrófilos foi prejudicada em camundongos com deleção do gene AnxA. Finalmente, em modelos in vitro , o ROL e o Bt 2 cAMP neutralizaram o efeito indutor de sobrevivência do LPS em neutrófilos humanos de maneira dependente de AnxA1. Nossos resultados mostram que a AnxA1 é pelo menos um dos determinantes endógenos que medeiam as propriedades pró-resolutivas de agentes que elevam o cAMP e de fármacos miméticos do cAMP.
Abstract
Annexin A1 (AnxA1) is a glucocorticoid-regulated protein known for its anti-inflammatory and pro-resolving effects. We have shown previously that the cAMP-enhancing compounds rolipram (ROL; a PDE4 inhibitor) and Bt2cAMP (a cAMP mimetic) drive caspase-dependent resolution of neutrophilic inflammation. In this follow-up study, we investigated whether AnxA1 could be involved in the pro-resolving properties of these compounds using a model of LPS-induced inflammation in BALB/c mice. The treatment with ROL or Bt2cAMP at the peak of inflammation shortened resolution intervals, improved resolution indices, and increased AnxA1 expression. In vitro studies showed that ROL and Bt2cAMP induced AnxA1 expression and phosphorylation, and this effect was prevented by PKA inhibitors, suggesting the involvement of PKA in ROL-induced AnxA1 expression. Akin to these in vitro findings, H89 prevented ROL- and Bt2cAMP-induced resolution of inflammation, and it was associated with decreased levels of intact AnxA1. Moreover, two different strategies to block the AnxA1 pathway (by using N-t-Boc-Met-Leu-Phe, a nonselective AnxA1 receptor antagonist, or by using an anti-AnxA1 neutralizing antiserum) prevented ROL- and Bt2cAMP-induced resolution and neutrophil apoptosis. Likewise, the ability of ROL or Bt2cAMP to induce neutrophil apoptosis was impaired in AnxA-knock-out mice. Finally, in in vitro settings, ROL and Bt2cAMP overrode the survival-inducing effect of LPS in human neutrophils in an AnxA1-dependent manner. Our results show that AnxA1 is at least one of the endogenous determinants mediating the pro-resolving properties of cAMP-elevating agents and cAMP-mimetic drugs.
Assunto
Inflamação, Anexina a1, Neutrófilos, Apoptose
Palavras-chave
Annexin, Apoptosis, Cyclic AMP (cAMP), Inflammation, Neutrophil, Protein kinase A (PKA)
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925820343581?via%3Dihub