Estudo sobre a participação do sistema dopaminérgico na modulação endógena periférica da dor
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
A experiência final da dor é resultante da ativação da via nociceptiva e da modulação da nocicepção por diferentes sistemas analgésicos. Considerando que o sistema dopaminérgico tem sido amplamente relacionado à modulação da dor, tanto em nível central quanto periférico, o objetivo do presente estudo foi investigar sobre a participação da dopamina (DA) endógena e dos receptores dopaminérgicos na modulação periférica da dor de origem inflamatória e neuropática. Adicionalmente, avaliou-se o envolvimento do sistema dopaminérgico na antinocicepção induzida por opioides e canabinoides. Foram utilizados camundongos Swiss machos (CEUA 129/2021). A indução da dor inflamatória foi feita através da administração de carragenina (CG) e dos mediadores inflamatórios TNFα, CXCL-1, IL-1β, PGE2 e noradrenalina (NA). A dor neuropática foi induzida através do modelo de constrição crônica do nervo ciático (CCI). Para estudo da antinocicepção dos opioides e canabinoides, foram utilizados os agonistas DAMGO, SNC-80, Bremazocina, Anandamida (AEA) e 2-araquidonilglicerol (2-AG). O sistema dopaminérgico endógeno foi avaliado pela administração de inibidores de recaptação e degradação de DA (GBR 12783 e Nitecapona), além dos antagonistas seletivos dos receptores dopaminérgicos (D2 – Remoxiprida, D3 – U 99194 e D4 – L-745,870). A medida do limiar nociceptivo foi mensurada através do teste de retirada de pata. A dor inflamatória induzida por dose máxima de CG, TNFα, CXCL-1 e IL-1β foi revertida pela administração de GBR 12783 e Nitecapona. Dose submáxima de CG causou hiperalgesia intermediária que foi potencializada pela administração dos antagonistas D2 e D4. A dor intermediária de dose submáxima de TNFα foi potencializada apenas pelo antagonista de receptores D2. Em relação a CXCL-1 e IL-1β, os três antagonistas de receptores dopaminérgicos (D2, D3 e D4) foram capazes de potencializar a dor. Diferentemente, os inibidores e antagonistas dopaminérgicos não promoveram alteração no limiar nociceptivo dos animais pré-sensibilizados por PGE2 ou NA. A administração do inibidor da receptação de DA – GBR 12783 reverteu a dor neuropática de animais que foram submetidos a CCI. Além disso, a administração dos antagonistas de receptores D2, D3 potencializaram a dor neuropática, enquanto que o antagonista de receptores D4 não promoveu nenhum efeito. Adicionalmente, a antiocicepção intermediária induzida por dose submáxima dos agonistas opioides DAMGO, SNC-80 e Bremazocina foi potencializada pela administração de GBR 12783 e quando utilizados os antagonistas de receptores D2 e D3 houve reversão dessa antinocicepção. Similarmente, o inibidor da recaptação de DA GBR 12783, potencializou a antinocicepção do endocanabinoide 2-AG, que foi revertida pelos antagonistas dopaminérgicos D2 e D3. De forma contrária, GBR 12783 não foi capaz de potencializar a antinocicepção de AEA. Conclusão: Os resultados obtidos sugerem um importante papel para o sistema dopaminérgico endógeno na modulação de diferentes tipos de dor em nível periférico e além disso, apontam para o envolvimento da DA endógena e dos receptores dopaminérgicos na antinocicepção induzida por dois sistemas analgésicos importantes: o sistema opioide e canabinoide. A possibilidade terapêutica de modulação da dor através de ativação das vias endógenas poderia fornecer uma nova ferramenta para o controle não só da dor inflamatória, mas para outros tipos refratárias aos tratamentos convencionais.
Abstract
The final pain experience results from activating the nociceptive pathway and the modulation of nociception by different analgesic systems. Considering that the dopaminergic system has been widely related to pain modulation, both at central and peripheral levels, the present study aimed to investigate the participation of endogenous dopamine (DA) and dopaminergic receptors in the peripheral modulation of pain of inflammatory and neuropathic origin. Additionally, the involvement of the dopaminergic system in antinociception induced by opioids and cannabinoids was evaluated. Male Swiss mice (CEUA 129/2021) were used. Inflammatory pain was induced through the administration of carrageenan (CG) and the inflammatory mediators TNF , CXCL-1, IL-1 , PGE2, and norepinephrine (NA). Neuropathic pain was induced through the chronic sciatic nerve constriction (CCI) model. To study the antinociception of opioids and cannabinoids, the agonists DAMGO, SNC-80, Bremazocine, Anandamide (AEA), and 2- arachidonylglycerol (2-AG) were used. The endogenous dopaminergic system was evaluated by the administration of DA reuptake and degradation inhibitors (GBR 12783 and Nitecapone), in addition to selective dopaminergic receptor antagonists (D2 - Remoxipride, D3 - U 99194 and D4 - L-745,870). The nociceptive threshold was measured through the paw withdrawal test. Inflammatory pain induced by maximum doses of CG, TNF , CXCL-1, and IL-1 was reversed by the administration of GBR 12783 and Nitecapone. Submaximal doses of CG caused intermediate hyperalgesia that was potentiated by the administration of D2 and D4 antagonists. The intermediate pain of submaximal TNF doses was potentiated only by the D2 receptor antagonist. Regarding CXCL-1 and IL-1 , the three dopamine receptor antagonists (D2, D3, and D4) were able to potentiate pain. In contrast, dopaminergic inhibitors and antagonists did not promote changes in the nociceptive threshold of animals pre-sensitized by PGE2 or NA. The administration of the DA reuptake inhibitor GBR 12783 reversed the neuropathic pain of animals that were subjected to CCI. Furthermore, the administration of D2 and D3 receptor antagonists potentiated neuropathic pain, while the D4 receptor antagonist did not promote any effect. Additionally, the intermediate anti-nociception induced by submaximal doses of the opioid agonists DAMGO, SNC-80, and Bremazocine was potentiated by the administration of GBR 12783 and when D2 and D3 receptor antagonists were used, this antinociception was reversed. Similarly, the DA reuptake inhibitor GBR 12783 potentiated the antinociception of the endocannabinoid 2-AG, which was reversed by dopaminergic D2 and D3 antagonists. Conversely, GBR 12783 was not able to potentiate the antinociception of AEA. Conclusion: The results obtained suggest an important role for the endogenous dopaminergic system in the modulation of different types of pain at the peripheral level and, in addition, point to the involvement of endogenous DA and dopaminergic receptors in the antinociception induced by two important analgesic systems: the opioid and cannabinoid systems. The therapeutic possibility of pain modulation through the activation of endogenous pathways could provide a new tool for controlling not only inflammatory pain but also other types of pain that are refractory to conventional treatments.
Assunto
Farmacologia, Dor, Dopamina, Receptores Dopaminérgicos, Inflamação, Analgésicos Opioides, Canabinoides
Palavras-chave
Dopamina, Dor, Modulação endógena, Receptores dopaminérgicos, Inflamação, Dor neuropática, Opioides, Canabinoides