A new insight into purinergic pharmacology: Three fungal species as natural P2X7R antagonists

Abstract

P2X7 é um receptor purinérgico envolvido em importantes funções fisiológicas e processos patológicos, como inflamação, neurodegeneração e dor. Apesar de sua relevância, não existe antagonista seletivo útil no tratamento de doenças relacionadas a esse receptor. Nesse contexto, vêm crescendo as pesquisas por um composto antagonista seletivo, seguro e potente que possa ser utilizado na terapia clínica. Neste trabalho, avaliamos a potencial atividade antagônica de três extratos fúngicos, a saber, Vishniacozyma victoriae, Metschnikowia australis e Ascomycota sp., que foram descobertos em uma campanha de triagem de alto rendimento para procurar novos antagonistas para P2X7R a partir de produtos naturais. Primeiro, os valores de IC50 destes extractos fúngicos foram determinados em células J774.G8 (linha celular de macrófagos murinos) e U937 (linha celular de monócitos humanos) através de ensaios de absorção de corantes. Os valores de IC 50 de V. victoriae foram 2,6 e 0,92 μg/mL, M. australis possui valores de IC 50 de 3,8 e 1,5 μg/mL e Ascomycota sp. apresentou valores de 2,1 e 0,67 μg/mL em J774.G8 e Células U937, respectivamente. Esses extratos também inibiram significativamente a captação de iodeto de propídio e amarelo de Lúcifer via poro P2X7R, correntes P2X7R em eletrofisiologia, liberação de IL-1β e produção de óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio. Os extratos não causaram citotoxicidade no período de 24 horas. Os resultados mostraram a promissora atividade antagônica desses extratos ao P2X7R, indicando que podem ser futuros candidatos a fitomedicamentos com potencial aplicabilidade clínica.