Efeitos da suplementação de lactato em modelo experimental de mucosite induzida por 5-fluorouracil
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
O 5-fluorouracil (5- FU) é um dos quimioterápicos mais utilizados em tipos
avançados de câncer; porém, seu mecanismo de ação não específico resulta em
efeitos colaterais, como náuseas, leucopenia, alopecia, mielossupressão, diarreia e
mucosite gastrointestinal. Além disso, O 5-FU também promove alterações na
composição da microbiota entérica que têm sido associadas à gravidade da
mucosite. Nos últimos anos, estudos têm demonstrado efeitos benéficos da
suplementação de probióticos na prevenção e no tratamento da mucosite. Contudo,
sabe-se que os probióticos produzem diversas substâncias denominadas
posbióticos, como o lactato, com funções ainda desconhecidas, principalmente na
mucosite. Portanto, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos da suplementação
de lactato nas concentrações de 10mM, 100mM e 200mM no desenvolvimento da
mucosite intestinal induzida por 5-FU. Camundongos machos BALB-c foram
divididos aleatoriamente em oito grupos (n=6). Controle (CTL) + salina; Controle +
Lactato 10mM (CTL 10); Controle + Lactato 100mM (CTL 10); Controle + Lactato
200mM (CTL 200); Mucosite (MUC)+ salina; Mucosite + Lactato 10mM (MUC 10);
Mucosite + Lactato 100mM (MUC 100); Mucosite+ Lactato 200mM (MUC 200). No
10° dia da suplementação, os camundongos dos grupos MUC, MUC 10, MUC 100 e
MUC 200 receberam injeção intraperitoneal (IP) (300 mg/Kg) de 5-FU para indução
da mucosite, enquanto que os animais dos grupos controle e controle + lactato
receberam salina. Os camundongos foram sacrificados após 72h da indução da
mucosite e sangue, íleo, fluido intestinal e fezes foram retirados para as análises. Foi
observado redução significativa de peso, consumo alimentar e permeabilidade
intestinal nos animais do grupo MUC, comparado ao grupo CTL (p< 0.05). A
suplementação com lactato, independente da concentração, não foi capaz de
reverter esses parâmetros (p> 0.05). O quimioterápico também provocou o
encurtamento do intestino quando comparado ao grupo controle. Entretanto, o
tratamento com lactato (100 e 200 mM) foi capaz de prevenir essa alteração.
Avaliamos a histologia dos animais e observamos que os animais do grupo MUC
apresentaram epitélio intestinal com encurtamento das vilosidades, infiltração de
células inflamatórias na lâmina própria, células achatadas e vacuoladas e perda da
arquitetura tecidual quando comparado com o grupo CTL. Achados semelhantes ao
encontrados no grupo MUC 10. No entanto, houve melhora na integridade do epitélio
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intestinal e redução do escore histológico nos animais do grupo MUC 200,
apresentando morfometria semelhantes ao grupo CTL. Os maiores danos
observados nos grupos MUC e MUC 10, levaram ao aumento da expressão relativa
do mRNA de zonulas de oclusão-1 (ZO-1) nos enterócitos. O 5-FU também reduziu
a produção de muco pelas células caliciformes em comparação ao grupo CTL
(p<0,05). A suplementação de lactato de 200 mM foi capaz de reverter essa redução
(p<0,05). Foi observado aumento da concentração de MPO e EPO nos grupos MUC
e MUC 10 em comparação ao grupo CTL (p<0,05). Já, a administração de lactato
nas concentrações de 100 e 200mM preveniu o aumento do recrutamento desses
leucócitos quando comparado ao grupo MUC (p<0,05). Observamos também,
aumento da peroxidação lipídica no grupo MUC comparado ao grupo CTL (p<0,05).
Entretanto, apesar da suplementação com lactato a 200 mM aumentar a expressão
da enzima SOD no grupo MUC 200, esse aumento não foi suficiente para evitar a
formação de hidroperóxidos e TBARS. A ação do 5-FU gerou redução nas
concentrações de acetato, proprionato e butirato nas fezes quando comparado ao
grupo CTL e apenas a suplementação com lactato de 100mM foi capaz de aumentar
essas concentrações. Concluímos que o tratamento com lactato, exceto na
concentração de 10 mM, foi capaz de prevenir parcialmente os dados causados pela
mucosite de forma dose-dependente, com resultados mais significativos para a
solução 200mM.
Abstract
Assunto
Mucosite, Fluoruracila, Probióticos, Enterócitos, Células Caliciformes, Grupos Controle
Palavras-chave
Mucosite, Fluoruracila, Probióticos, Enterócitos